1、011.抗凝与凝血 心血管麻醉及体外循环胡小琴 主编发表日期:2006-10-25 15:25:50 浏览数: 9第十一章 抗凝与凝血邓硕曾第一节 正常止血机制 正常情况下血液呈液态形式流通全身，仅在血管损伤部位才凝固。液态血液转变为固态凝块是由止血机制控制的。正常人体有很完善的止血机制，包括初期止血（或原发性止血）和期止血（或继发性止血）两大过程。正常止血是一种防御机制，它与炎症反应同时启动，是保持外伤后血管完整性的一种修复反应。一、初期止血（一）血管收缩反应在微血管与小血管破损时，生理性止血的首先表现是受损局部及附近血管的立即收缩，特别是小动脉、微动脉与毛细血管前括约肌的收缩反应。血管收缩
2、使血流显著减慢甚至几乎限制出血。血管收缩的原因主要有二：首先是伤害性刺激通过交感神经传出的缩血管纤维，引起反射性血管收缩；其次是激活的血小板释放血栓素 A2（TXA2 ），使血管强烈收缩。除血管平滑肌收缩外，当血液流入血管外间隙使外压增高，也可使小血管（尤其是小静脉）塌陷或血流减慢。弹性纤维的回缩也有利于止血过程。（二）血小板栓的形成血管由单层精密的内皮细胞排列，内皮细胞下是一层胶原支持组织和平滑肌细胞。当血管内皮层受损破裂暴露出胶原后，血流中一种叫血管性血友病因子（VWF）的物质首先粘附到暴露的胶原上，VWF 是胶原与血小板间的 “粘合胶”，它先与血小板表面上的 血小板受体(GPIb）结合，
3、然后使血小板不断粘附于胶原层上，从而开始了血小板激活的第一过程。血小板粘附后接着便迅速发生形态改变，产生释放反应然后相互聚集。血小板由盘状变为球形，其表面伸出许多伪足。被激活的血小板释放出胞浆颗粒及其内含物 ADP、五羟色胺、血小板因子 4、血栓球蛋白、 VWF、纤维蛋白原、因子等及其它化学产物。从血小板颗粒释放的 ADP 是强效的血小板聚集剂，它聚集其它血小板形成血小板团块。随着血小板激活刺激的增强，在血小板的细胞质中合成一种叫 TXA2 的前列腺素，TXA2 不仅引起ADP 进一步释放，使血小板进一步聚集，而且它也是强的血管收缩剂和血小板协同药。TXA2 除诱发血管收缩外，还捕捉凝血酶和纤
4、溶酶原形成血小板栓，并暂时停止出血。（三）前列腺素的生理作用内皮细胞合成并分泌许多有助于调节止血过程的物质，其中非常重要的一种叫前列腺环素（PGI2）。PGI2 也是一种前列腺素，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素 TXA2 相反， PGI2 引起血管扩张，减少 ADP 分泌并抑制血小板聚集，促进液态血液的平滑流动。这两种前列腺素（PGI2，TXA2）的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位内皮裸露处，血小板激活释放 TXA2，促进血小板聚集和血小板栓形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌 PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集。（四）初期止血缺陷TXA2 与 PGI2
5、失衡可导致初期止血的缺陷。如摄入含阿司匹林的药物就会破坏血小板生存酶的运转，抑制血小板合成 TXA2 从而降低 TXA2 水平。摄入非类固醇抗炎药亦可抑制血小板酶 1624 小时。相反如将人工血管或体外循环管道置入病人血流中，由于管道内无内皮细胞排列，也不能产生 PGI2，血小板与无内皮的异物表面接触，就会出现血小板的粘附、聚集和激活。初期止血缺陷的另一类型叫血管性血友病，它不涉及前列腺素（TXA2 或 PGI2）合成的失衡，相反它来自 VWF 合成的不足或缺陷， VWF 影响血小板与胶原的粘附。 VWF 合成受基因控制，是血小板功能不全常见的遗传原因。脆弱的血小板栓只形成初期止血，如果没有止
6、血机制的第二过程期止血或凝血，血小板栓就有可能被快速的血流冲走。二、期止血凝血（一）凝血因子凝血涉及许多血浆蛋白（即凝血因子），凝血因子用罗马数字表示，这些因子与 Ca2+和磷脂表面相互作用，产生粗糙的纤维蛋白网丝，加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。多数凝血因子以酶原的不活动形式在血中循环，在凝血过程中当一种蛋白分子劈开成为有活性的凝血因子时，便呈链锁反应再激活下一个凝血因子直至纤维蛋白形成。激活的因子用罗马数字后面的小写 a 来表示。1凝血因子（F） 多数凝血因子在肝脏合成，它们的正常结构和功能依赖于正常肝脏的活动，只有因子例外由肝外合成。因子与其它因子不同，其分子量超过 100
7、 万，因此它以一个巨大的血浆蛋白在血中循环。F由两个成分组成，较小的蛋白部分用F：C 代表，C 代表 F的凝血部分，较大的成分叫 FR：Ag 为血管性血友病因子（即VWF），R：Ag 代表相关：抗原。VWF 在初期止血中不仅起重要作用，也为 F：C 起蛋白载体作用。F：C 和 VWF 均在独立基因控制之下。F缺乏会导致血友病 A，VWF缺乏使病人同时发生初期止血缺陷和血友病 A。然而，VWF 水平的恢复可使 F的水平恢复正常。2维生素 K 依赖性凝血因子 有四种凝血因子（F ，F，F和 F）属维生素K（VitK）依赖因子，这是因为在它们合成中需要 VitK。在这种酶反应中每个凝血因子需加进一个
8、羟基（或 OH“尾” ），才能使这些 VitK 依赖因子经钙桥与磷脂表面结合。如果没有 VitK，这些因子虽能合成但没有 OH 尾就不能与磷脂表面结合而参与凝血过程。如病人出现出血紊乱时，只能用 VitK 治疗或输入含有凝血因子的新鲜冷冻血浆。3不稳定因子 不稳定因子有两种即 F和 F，说它们不稳定是因为它们的凝血活性在库血中不能持久。大量输用库血（缺乏不稳定因子）可导致此类型凝血病。此外这两种凝血因子（和）在其它方面也是独特的，它们不会激活别的凝血因子变成有活性的裂解酶，而在“复杂反应” 中作为辅因子。4血小板因子 3 与组织因子 凝血过程需要磷脂表面的存在，在凝血过程中只有几种凝血因子能与
9、磷脂表面相互作用。一种磷脂表面是血小板激活后暴露的血小板因子 3（PF3 ）或称血小板磷脂，在血管内血小板磷脂表面上进行的凝血通路叫内源性凝血通路。另一种磷脂来源是从损伤组织细胞膜上释放出来的，叫组织因子（TF）或凝血激酶，在此磷脂表面上进行的凝血通路叫外源性凝血通路。将凝血过程典型地分为这两个通路有助于解释标准的实验室检查，即激活的部分凝血激酶时间（APTT）测定内源性通路的凝血时间，而凝血酶原时间（PT）测定的是外源性通路。但这些通路又有许多内在联系和相互结合。（二）凝血过程（图 111）图 1111内源性凝血通路当血液与胶原，高岭土等带有负电荷的物质接触时，使因子 X先成为活化型 a，使
10、前激肽释放酶转变成激肽释放酶，后者又可激活因子生成a，还可作用于高分子激肽原，分解产生激肽。a 和高分子激肽原使因子活化生成a。因子a 再激活因子生成a。a 在 Ca2、F ：C 和 PF3 存在下，使因子 X 生成 Xa。Xa 又在 Ca2+、因子 V 和 PF3 存在下，使凝血酶原（F）转变成凝血酶（Fa）。凝血酶再使纤维蛋白原变成纤维蛋白。凝血酶和 Ca2+使因子 活化成a ，后者使纤维蛋白单体成为稳定的纤维蛋白多聚体及凝块，至此凝血过程宣告完成。2外源性凝血通路首先是组织因子（TF）将因子 活化成a ，a 在 TF 和 Ca2+存在下，使因子 X 激活成Xa。以下步骤与内源性通路的后阶
11、段相同，因此又称共同通路。3凝血通路的临床意义（1）在内源性和外源性通路上均有 VitK 依赖因子（F，F，F和），因此 VitK 缺乏最终将影响两个通路。但外源性通路将首先受到影响，因为 F启动这条通路而且它是半衰期最短的一个。如果使用华法令治疗，外源性通路也将首先受到影响，而且这条通路对肝功能不全也最敏感。华法令与 VitK 在肝细胞上竞争接合部位。随着 VitK 缺乏的增加或华法令剂量加大或肝功能不全加重，内、外两条通路最后都将受到影响，使 PT 和 APTT同时延长。如 PT 延长而 APTT 正常，则缺陷仅限于外源性通路。（2）从凝血通路上我们还会发现不稳定因子和又分别位于内源性和共
12、同通路上。如位于共同通路上的因子缺乏则 PT 和 APTT 都将延长。大量输用库存红细胞，其少量血浆中虽含有凝血因子，但缺乏不稳定因子，可导致 F和 F相对缺乏。如同 VitK 缺乏，肝脏疾病和法华令能首先影响外源性通路那样，肝素治疗将首先影响内源性通路，肝素通过抗凝血酶（AT）起作用，在内源性通路上因子对 AT和肝素的作用非常敏感，所以在 PT 受影响之前 APTT 就延长了。使用大剂量肝素时，在共同通路上的凝血因子都受到抑制，故足以使 APTT 和 PT 延长。第二节 正常抗凝血机制为了使血凝块局限于血管受损部位，正常有数种抗凝血机制。一、内皮细胞与抗凝血酶的抗凝作用当内皮完整时，细胞形成
13、一强阴离子的非湿性表面，内皮细胞同时还产生能减少血小板粘附和聚集的若干成分如 ADP 酶，前列腺环素（PGI2 ）或具有局部抗凝的物质（蛋白 C蛋白 S 系统）。蛋白 C 及其辅因子蛋白 S 都是维生素 K 依赖型血浆蛋白，能灭活血小板表面因子和活性辅助因子的形成，迅速减缓血液凝固。抗凝血酶（AT）是血浆蛋白酶抑制剂和天然的抗凝剂，在血液循环中有助于调节正常的凝血过程。正如其名称的含义那样，AT与凝血酶结合可阻止它将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。AT还与内源性和共同通路上有活性的分裂酶结合，抑制它们的活性。AT的作用占整个血浆蛋白酶抑制剂的 70。如果 AT或蛋白 C蛋白 S 缺乏，会导致高凝状态
14、及血栓栓塞疾病。组织因子通路抑制剂是另一种调节蛋白，它与因子a 结合能灭活组织因子复合物。二、纤维蛋白溶解在凝血过程中也同时激活纤溶系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶能溶解纤维蛋白凝块。（图 112）其实在血流中平时并无纤溶酶循环，因为循环中的抗纤溶酶比纤溶酶大十倍，前者能迅速灭活后者。与纤溶酶相反，在血流中循环的是其前体纤溶酶原，当纤溶酶原与纤维蛋白接触后，它即优先与纤维蛋白凝块结合，并将纤维蛋白原与组织纤溶酶原激活物（tPA）合并，后者再将纤溶酶原转变为纤溶酶。纤溶酶在纤维蛋白凝块内产生后，便能躲避血中抗纤溶酶的袭击。此时纤溶酶与纤维蛋白结合，将纤维蛋白凝块从内向外溶开，直至再次释放进入
15、血流而遭抗纤溶酶灭活，以防止纤溶无控制的扩散。纤溶酶在纤溶过程中的作用十分特异，它可以破坏纤维蛋白原，未交叉联结和交叉联结的纤维蛋白，结果产生集合的纤维蛋白降解产物（FDPs ）或纤维蛋白分离产物（ FSPs）。在正常情况下 FDPs 的半衰期为 9 小时，由肝脏代谢和网状内皮系统摄取或由肾脏排泄。FDPs 通过抑制凝血酶、纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白生成减少。此外，由于纤溶酶原还激活因子，也影响激肽释放酶激肽和补体系统。图 112第三节 常用出凝血功能监测一、出血时间(BT)指皮肤破口出血到出血自然停止所需要的时间，用以测定皮肤毛细血管的止血功能。正常值 Ducke 法为
16、 13min。BT 缩短，提示血液呈高凝状态。BT 延长，提示血液呈低凝状态，可见于血小板减少症、血小板无力症和血管性假性血友病等。但据报道出血时间在预测外科手术出血方面用处不大。二、凝血时间(CT)指血液离体后至完全凝固所需要的时间，用以测定血液的凝固能力。正常值：毛细玻管法37min，试管法 512min，玻片法 25min。CT 延长，表示凝血功能障碍或血中含抗凝物质(如肝素等)。CT 缩短，见于血液高凝状态。三、血小板计数(BPC)正常值：(100300)109/L。血小板数目如急剧减少低于 50109/L 可增加手术出血，稀释性血小板减少症仍是导致止血困难和大量失血最常见的原因。体外
17、循环后血小板功能遭到抑制，故血小板减少的阈值升高。四、凝血酶原时间(PT)将过量的组织凝血活酶(兔脑 )和适量的 Ca2+加入受检血浆，观察血浆的凝固时间，即为PT。PT 是反映外源性凝血通路较敏感的筛选试验，它反映因子、和的活性。正常值：121s，活动度为 80120，国际比值为 1.000.150.20。当因子、活性低于正常 30时则 PT 延长，但它对凝血酶(F)的缺乏很不敏感，主要反映外源性通路的活性。PT 在体外循环后阈值比其他情况升高，但只要大于 16s 即为病理情况。用华法令治疗中要求国际比值维持在 2.53.5 之间。五、激活部分凝血活酶时间(APTT)APTT 反映因子、和的
18、活性，它检测内源性凝血通路和共同通路。正常值10mg/L)见于原发性和继发性纤溶症或溶栓治疗。十一、栓溶二聚体(D-Dimers)试验它可以检出纤维蛋白降解后散落的亚单位或血栓溶解后降解物中的最小肽段 D-Dimer。用定性或半定量检测血液中的 D-Dimer，对血栓形成性疾病有早期快速诊断意义，可用于血管内弥漫性凝血(DIC) 、肺栓塞、深部静脉栓塞及急性心肌梗塞等的早期诊断，是 DIC 最特异的试验。亦可用于栓溶药物治疗的疗程和疗效监测。正常人血液中 D-Dimer 的含200ng/ml，而 DIC 患者含量一般均在 1000ng/ml以上。据报道 D-Dimer 比 FDP 敏感。第四节
19、 肝素的临床应用一、肝素药理1916 年 Mclean 发现了肝素。在肺、肝、小肠粘膜和网状内皮系统的肥大细胞中都含有肝素，但其生理学功能并非作抗凝之用。经过 30 多年的努力体外循环技术已趋于成熟，肝素抗凝成为体外循环必不可少的条件。但在抗凝，拮抗和体外循环后出血方面仍存在一些问题。肝素是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的酸性粘多糖（多阴离子），使它成机体内最强的有机酸，因而在生理 pH 下带有较强的负电荷。肝素的碳水化合物链排列特殊，未分馏肝素的分子链长度变异大，一般分子量为 300040,000 道尔顿，平均分子量为15,000 道尔顿，所以肝素不是单一物质而代表着许多成份的组合。
20、市售肝素多从猪小肠粘膜或牛肺提取，前者主要为肝素钠（猪粘膜肝素），后者多为肝素钙（牛肺肝素）。两种组织来源肝素的区别是，牛肺肝素有增加肝素诱发血小板减少症的危险性。但肝素钙皮下注射无痛，可用于内科冠心病人的抗凝治疗。当肝素在血中达到一定浓度与 球蛋白抗凝血酶（AT ）结合后，形成 AT肝素复合物，便强化了 AT对活化凝血酶（a）和活化因子（a）的抑制作用。 AT-肝素复合物不仅是a 和a（共同通路）最强的抑制剂，它还抑制a ， a 和a 。标准肝素可加快抗凝血酶反应 1000 倍，但抑制a 弱，而且能激活血小板和中性白细胞，也不能抑制体外循环中凝血酶的形成及活性。经中心静脉导管注入肝素 300
21、u/kg 可立即起抗凝作用，据报道 1min 时 ACT 为 564175s，而后逐渐增加，至 4min 达高峰（600134s），然后开始下降， 10min 时降至最低（505100s）。95的病人显示肝素注入后 4min 时 ACT 值最高。有报道肝素不影响心肌收缩力，CO、SV 无变化。但肝素能激活血浆激肽释放酶激肽系统而形成舒缓激肽，后者有强力的血管扩张作用，从而引起低血压和 SVR 下降。但另有文献报道，肝素可降低钙离子浓度，使心肌收缩力下降，CO、SV 减少，从而引起低血压。也有人发现肝素能使 LVEDV 下降，LVEDP 升高，说明肝素对心脏的收缩、舒张功能均有抑制作用。心肌氧耗
22、的显著下降与肝素抑制心肌，减慢心率，使 MAP， 外周阻力下降和心脏后负荷减轻有关。虽然肝素的表观容积分布小，提示大量滞留在血浆房室内，但动物实验证实肝素经网状内皮系统摄取，并大量沉积于毛细血管内皮细胞膜内。由于测定方法的缺陷，使肝素摄取、代谢和消除的研究受到较大影响。多数药代动力学研究是通过描记凝血时间曲线的延长来判定肝素的消除，凝血时间不一致提示对肝素敏感性的差异，因此文献上报道的消除半衰期取决于选用的测试方法。多数病人在常温下注射肝素 300400u/kg ，体外循环能维持充分抗凝 6090min ，低温使有效抗凝时间延长。1975 年 Bull 等发现病人对肝素抗凝的敏感性差异很大，因
23、而认识到体外循环下应监测抗凝是否充分，如抗凝不充分，会引起凝血因子的亚临床耗竭而导致体外循环后凝血病。70 年代末又发现，无论肝素还是鱼精蛋白，只要过量都会使术后出血增多，因此滴定肝素和鱼精蛋白的血中含量在临床上很重要。体外循环前应先证明有充分抗凝后才能转机。有几种方法可将标准肝素分离为较短的多糖化合物，形成几种小分子量肝素（分子量在6000 道尔顿以下）。如将小分子量肝素与标准的肝素比较，小分子量肝素很少与血小板结合，不影响血小板功能，对因子a 的抑制比对因子a 的抑制强 35 倍，生物利用度高达 100，皮下注射半衰期长（47h），这些特点使小分子量肝素不易引起出血并发症和肝素诱发的血小板
24、减少症，故在预防深静脉血栓形成方面可获得同等效力。但是，由于小分子量肝素在抑制凝血酶形成和活性方面不如未分离的肝素（标准肝素），因难以监测，也难以用鱼精蛋白拮抗，而且静注后其临床作用持续四小时以上，且价格昂贵，所以目前体外循环术中未作为抗凝选择。二、肝素剂量与监测因为肝素的全部作用都发生在内源性和共同通路上，故其临床效果最好用 APTT，ACT 及TT 监测。心脏手术时常用的起始剂量为 200400u/kg。体外循环抗凝最常用的诊断方法是ACT。肝素化一般指体外循环前硅藻土ACT 需达到 450s。但深低温时 ACT 最好大于450s。如使用抑肽酶则 ACT 需大于 750s，因为硅藻土吸附抑
25、肽酶相对较少，使抑肽酶对a 和a 的抑制不受拮抗，因此抑肽酶得以发挥其抗凝作用而与肝素一致，故使硅藻土ACT 延长。但抑肽酶不延长白陶土ACT，白陶土ACT 大于 400s 即可。因为白陶土能大量吸附抑肽酶，故明显地抑制了其抗凝作用。硅藻土仅反映内源性凝血通路，在体外循环期间虽可延长但不足以阻止外源性通路。白陶土除反映内源性通路外，还使前激肽释放酶变成激肽释放酶，并直接激活因子。白陶土ACT，能较好反映抗凝水平和凝血，因此推荐在体外循环常规肝素化和给予抑肽酶时，应用白陶土代替硅藻土作为 ACT 激活剂。用精确的血浆测量系统校正这二种激活剂显示：8mg 硅藻土相当于 0.01ml 白陶土效价，后
26、者的活性比前者高 67 倍。APTT 延长仅受肝素影响，用抑肽酶时 APTT 也不延长。多年以来，人们对 ACT 的可靠性有所怀疑：1、ACT 值受许多因素的影响，低温和血液稀释均可使 ACT 延长；2、围体外循环期 ACT 值波动大，重复性差，由于鱼精蛋白仅能拮抗90大分子量肝素，使鱼精蛋白的剂量难以精确；3、ACT 值与血中肝素浓度的相关性也有问题，当 ACT 大于 600s 即无线性关系。有人主张监测肝素浓度替代 ACT 或作为其辅助监测，使肝素浓度在体外循环中保持 3.0u/ml 或每隔一定时间重复给予肝素。但监测肝素浓度不能说明肝素耐药情况，因此在体外循环开始前还必需用 ACT 监测
27、肝素抗凝程度，尽管肝素量已达到 300400u/kg ，ACT 低下者仍说明抗凝不足。如体外循环后出血多，则同时监测两者可获得更多信息。如 ACT 延长，血中又测出剩余肝素，可给予鱼精蛋白治疗，如测不出肝素则考虑凝血机制有中度或严重紊乱，此时应送血标本作凝血试验，并给予凝血因子治疗。对无需体外循环的大血管手术或介入性血管造影检查，肝素常用量为 100150u/kg，一般建议 ACT 要大于 200s。如血管成形术后或有深部静脉血栓形成需连续输注肝素者，开始常用 5075u/kg，接着再以 1015u/kg/h 输注，使 APTT 大于基础值 2 倍左右既可维持足够抗凝，又可减少出血并发症。三、
28、肝素的耐药血小板计数升高与肝素耐药的关系，可能是因肝素使血小板聚集，从而产生血小板因子4（PF4），PF4 是肝素拮抗剂。我们遇到的肝素耐药病人，其血小板计数多在 220109/L以上。在正常人的抗凝系统中，较为重要的有 1 抗胰蛋白酶、2 巨球蛋白以及 AT。其中1 抗胰蛋白酶主要抑制胰蛋白酶，抗凝作用较弱，2 巨球蛋白约占血中抗凝活性的30，而 AT占 70。AT是蛋白酶抑制剂，其血浆蛋白含量为 2229mg/dl 。它能与凝血酶（因子）和因子a 发生缓慢的化学性结合，并使之灭活。肝素可加速AT与凝血酶的早期反应，促进 AT对因子a 的抑制作用。此外，肝素还提高AT灭活因子a、激肽释放酶、
29、因子a 和a 的速度。AT生成不足或耗竭均无法发挥肝素的抗凝作用。败血症，DIC ，左房粘液瘤和细菌性心内膜炎等引起的肝素耐药可能与 AT耗竭和不足有关。作者观察了 110 例体外循环心脏手术患者的肝素抗凝过程及血化学检查，发现左房粘液瘤组的肝素用量居其它病种之首，达 457.29u/kg，表现肝素的相对耐药现象，而 AT蛋白含量为 20.44-21.05mg/dl，不仅低于正常范围，而且也显著低于其它病种。血小板计数左房粘液瘤组为225.81109/L，也高于其它组。其它造成 AT过量清除的一些疾病如蛋白损伤性肠炎、肾病综合征和胱氨酸尿等，也使 AT水平低下。家族性 AT缺乏临床上很少见。遇
30、肝素耐药时，一般追加肝素用量可以解决，如肝素已超过 700u/kg 而 ACT 仍小于 450s时，则应输给新鲜冷冻血浆或 AT浓缩物，以补充 AT。ACT 也可以作为 AT缺乏的辅助诊断。接受肝素治疗的病人可能发生肝素耐药，其机制有二：1、AT水平下降；2、肝素伴发血小板减少。前者可用上述方法处理，而后者引起的肝素耐药输新鲜冷冻血浆可能无效。因为它的主要机制是由抗肝素抗体的产生所致。遇此情况应暂缓择期性手术，直至免疫介导过程完全消退，通常需 412 周。相反，长期口服抗凝药或使用黄体酮类药及患型和型血友病病人，可导致 AT水平升高。双香豆素和华法令还抑制、和四种凝血因子合成，因此他们对肝素较
31、敏感，首次肝素量可削减至 200u/kg。近年来二次替换机械瓣的病人日趋增多，肝素用量应根据术前抗凝治疗而减少，故应注意 ACT 变化。四、肝素诱发的血小板减少综合征（HITS ）近年对肝素引起血小板减少及血栓形成很注意，因为随着不稳定型心绞痛和急性心梗病人肝素治疗的增加，也增加了冠脉搭桥手术病人发生 HITS 的可能性。不过这种综合征仅占肝素持续治疗病人的 515。它们多发生在开始治疗后 414 天，即使用小量肝素冲洗桡动脉置管测压时也可以发生，HITS 一般较轻，对停用肝素的反应也快。但怎样处理紧急心脏手术的 HITS 病人（血小板 75100109/L）：1、选择另一种组织来源的肝素，如
32、用猪粘膜肝素替换牛肺肝素，后者发生 HITS 比前者多；2、用普通的大分子量肝素（不用小分子量）再辅以血小板抑制剂（CPGE，PGI2 或 Iloprost）；3、用类固醇；4、术前可用血浆去除法或血小板去除法；5、体外循环后输用大剂量浓缩血小板，防止术后出血；6、对严重 HITS 血小板计数 50109/L 者，应推迟手术采用介入性治疗。五、肝素的拮抗与鱼精蛋白反应病人安全渡过体外循环之后，需用鱼精蛋白拮抗肝素。鱼精蛋白呈强碱性（多阳离子），是鱼精子衍生物（分子量 4500 道尔顿），它能与酸性的肝素紧密结合，使肝素与 AT分离。应该给多少鱼精蛋白才合适？据 Inada 报告，每 100u 肝素需鱼精蛋白 1.0mg（1:1）才能比较好地中和肝素，但拮抗后血浆内仍有相当含量的肝素，若鱼精蛋白达 1.5mg/肝素100u（1:1.5），肝素含量才明显减少。在回输机器余血或体外循环前放出的肝素化自体血时，每 100ml 肝素血还应再追加鱼精蛋白 5mg。但即使如此，ACT 值一般很难回到肝素化前的对照值水平，这说明 ACT 在监测肝素拮抗方面尚不够准确（表 111）。表 111 鱼精蛋白对 ACT 和 AT肝素复合物的影响ACT（秒）APTT（秒）
