1、Brugada 综合征心室颤动(室颤)在美国每年引起 30 万35 万人突然死亡(心脏性猝死) 1 ，2，其中大约 5%12%的病例无器质性心脏病 3，4，称做特发性室颤(IVF) 。目前有人认为 IVF 是由于功能性异常导致的非器质性心室激动异常，即多形室性心动过速(室速) 或室颤。其中包括特发性长 QT 综合征(LQTS)，儿茶酚胺介导的多形室速，短配对间期依赖性室颤和最近引人注目的 Brugada 综合征5。本文就 Brugada 综合征进行综述。一、Brugada 综合征流行病学Brugada 综合征于 1992 年由西班牙 Brugada 两兄弟首先报道6，患者临床上有多形室速或室颤
2、发作，心电图表现为正常 QT 间期，右束支阻滞(RBBB)和右胸前导联(V1V3)ST 段持续性抬高，经心脏超声，心室造影甚至右室心肌活检检查，心脏无异常改变。Brugada将此种临床表现定义为特发性室颤的一种特殊类型Brugada 综合征。对 Brugada 综合征的准确发病率尚不清楚，根据目前比利时和西班牙的临床资料提示，Brugada 综合征占 IVF 中的40%60%7。虽然从流行病学观点，这些 IVF 数量很少，算不上重要问题，但实际上院外特发性室颤患者仅有 3%的存活者；对 IVF 的存活者，IVF 的复发率高达 25%30%8，9。IVF 造成的心脏性猝死，对个人和家庭来说是非常
3、重要的，因他们大多是年轻的健康者。对其治疗和预防，需要了解 IVF 的机制，近几年在这方面的进展已给人们带来了令人振奋的希望。虽然 Brugada 两兄弟于 1992 年确定了此类患者的临床特点，但在此之前，早已有相应的临床报道，尤其是在东南亚。1976 到1977 年，美国疾病控制预防中心(CDC)观察到，在越南战争结束时，大批移民到美国的老挝、柬埔寨难民中的年轻男性，存在不寻常的高死亡率，CDC 将此定义为存在于东南亚人的难以解释的猝死综合征(suddden unexplained death syndrome,SUDS)10。19811982 年，死亡率上升至高峰，达 25/10 万。他
4、们平均年龄为 32 岁(1663 岁)，大多为男性，68%的死亡者来自老挝，18%来自柬埔寨，13%来自越南。虽然 1977 年 CDC 才注意到这种综合征，但在亚洲已发现多年。在菲律宾叫做“Bargungut”，在日本叫做“Pokkuki”，泰国叫做“Laitai”，所有这些名词的意思为“夜间睡眠中的死亡”，绝大多数发生在年轻人。在地理位置分布上，泰国、老挝、柬埔寨、越南和菲律宾是流行发病区。此综合征在泰国最普遍，在泰国东北部，年死亡率在 40/10 万10 ，11 ，为该地区年轻人第二位死亡原因，仅次于第一位的交通事故。在该地区 70 年前就已有类似于老挝移民至美国的猝死表现的患者。最近在
5、中国人群中陆续也有相似报道12，13。二、Brugada 综合征临床表现CDC 的资料回顾分析了 121 例患者10 ，发现与冠状动脉硬化性心脏病相关的猝死不同，这种 SUDS 大多数发生在 10 Pm 至 8 Am之间，即在夜间睡眠期间，死亡者临床表现为在夜间，开始于睡眠中痛苦的呼吸，伴有呻吟、喘息的缓慢困难呼吸，有时表现为心脏病突然发作或晕厥，发作时心电图监测显示几乎均为室颤。病理报告未发现冠状动脉病变，无右室发育不良，大多数患者发现有轻度左室肥厚。Nademanee10报道一组在泰国 13 例 SUDS 幸存者和 9 例可能SUDS 患者幸存者。2 例 SUDS 者是直系亲属，心脏骤停显
6、示有高危险的复发，所有心脏检查，包括心脏超声，心电图运动负荷试验(30%40%的患者进行了这项检查 )，核磁共振检查，信号平均心电图，右室造影心导管检查等，无心室肥厚的证据。运动试验中 QT无变化，其它检查正常，但常规心电图不正常，显示 RBBB 伴有明显右侧胸前导联 ST 段抬高。信号平均心电图异常。电生理检查中用一个或两个期前刺激很容易诱发室颤。异常心电图呈动态变化，时有时无。Brugada 等6早期报道 8 例相似患者，心电图呈现持续性 RBBB伴右侧胸前导联 ST 段抬高，临床上均有心脏骤停发作，故早期Brugada 综合征的定义具有上述特征。后来该组患者增加至 63 例8， 14，第
7、一次心律失常发生的平均年龄 3541 岁(范围为277 岁) ，在 63 例患者中 22 例患者无症状，患者多于常规体检或家族调查中发现，其余 41 例患者中 9 例表现为不明原因的晕厥，32 例为心脏骤停，经心肺复苏存活。所有患者的临床检查和实验室检查均未发现异常，发生心脏骤停时无药物或电解质紊乱影响，心脏超声未发现异常。所有有症状患者行左室造影和冠状动脉造影，显示正常，无右室异常发现，其中 23 例患者行核磁共振检查，16 例患者行心肌活检检查，均未发现异常。24 例患者行麦角新碱试验，未发现冠状动脉痉挛。在所有患者均记录到典型 RBBB 伴 V1V3 导联 ST 段抬高的心电图表现，ST
8、 段抬高有两种形态，一种为下斜型抬高( 图 1)，一种为鞍型抬高(图 2)，PR、QT 、QTc 均在正常范围内，14 例存活者随访期间心电图一过性变成正常，后来再次变为不正常。有症状患者在心脏骤停复苏后每 2 个月随访 1 次。随访时心电图发现，2 个月至 3 年期间，心电图可变为正常，持续 24 个月。心电图变化与心率和电极位置无关。6 例患者心电图正常时，使用静脉滴注缓脉灵(ajmaline,1mg*kg-1)或普鲁卡因胺(10mg*kg-1)，心电图均变为以前的异常心电图。63 例患者中，46 例行电生理检查，其中 37 例(80%)诱发出室颤和非持续性多形室速( 持续时间大于 10
9、s，7 例)。有症状组诱发率(25/32，78%) 与无症状组诱发率 (12/14，86%)相似(P=NS)。Brugada 等6，8，14对 63 例 Brugada 综合征患者，随访3432 个月，41 例曾经发生过至少一次心脏聚停或晕厥的有症状患者，14 例(34%)的患者出现心律失常事件，无症状的 22 例患者，随访 2732 个月，6 例(27%)患者发生心律失常事件(P=NS)。该组患者中 35 例( 绝大多数为有症状患者) 植入 ICD，15 例接受药物治疗( 受体阻滞剂和/或胺碘酮)，13 例未接受任何治疗。心律失常事件的发生在 3 组相似，分别为 31%，33%和 31%(P
10、=NS)，在植入ICD 治疗组随访中无死亡，药物治疗组 4 例 (26%)患者发生心脏性猝死，未治疗组 4 例(31%)患者发生心脏性猝死。随访中有心律失常事件发生组(20 例)和无心律失常事件发生组(43 例)相比较，无论从性别、年龄、接受 ICD、药物治疗或不接受治疗，电生理检查中诱发心律失常，无症状患者所占比例，猝死存活者所占比例，是否有猝死家族史等，均无统计学意义。所有存活者在随访中未发现有左室和右室心肌病体征。1989 年，Martini 等15报道 6 例无明显器质性心脏病的室颤患者，其中 3 例患者伴有 RBBB 和 V1V3 导联 ST 段抬高，6 例患者中 5 例发现有右室心
11、肌病证据。最近 Carrado 等16报道 16 例心电图有此种变化，患者伴有右室发育不良，脂肪化，4 例患者心脏超声显示右室不正常，清楚显示了家族性右室心肌病可以产生与Brugada 综合征相似的心电图改变。最近，还有人报道1735 岁以下 248 例心脏性猝死患者分析， 192 例存在心脏性猝死的病理基础，其中 78 例心电图对诊断有用。在 19 例存活者中，发现有RBBB 或有右侧胸前导联 ST 段抬高或两者同时存在。8 例患者 ST段抬高呈持续性，全部有右室心肌病，在 3 例右室心肌病和 1 例家族性右室传导阻滞心肌病显示同时存在 RBBB 和右侧胸前导联 ST 段持续抬高。目前尚不清
12、楚这两种现象是一种疾病的不同时期表现还是两种不同的类型。三、Brugada 综合征心电图表现和心律失常机制Brugada 综合征 ST 段抬高的机制和室速/室颤的起源尚不清楚。最近的研究，对 Brugada 综合征的特点有了更多的了解，尤其是Matsuo 等18 报道 1 例 Brugada 综合征患者在室颤发作前、后的 12 导联心电图上可观察到大 J 波和 ST 段逐渐抬高，且 ST 段抬高的程度和发作前 RR 间期有密切关系，因而认为这些心电图表现支持 Brugada 综合征患者 ST 段抬高和室颤与右室心外膜一过性显著外向电流(Ito)有关的假设。动作电位形成过程中，一过性外向电流(I
13、to)产生动作电位 1 相，反映为动作电位尖峰和平台之间的切迹。在许多动物及人均观察到心外膜一过性外向电流(Ito)较心内膜显著，且右室较左室明显。在心室激动时心外膜显著的动作电位切迹引起心肌不同部位之间的电位差，反映在心电图上呈 J 波和 J 点的升高19。动物实验发现在不同的情况下(Na+通道阻滞和缺血)，显著的 Ito 介导的切迹易使右室心外膜出现全或无的复极，在心外膜动作电位切迹加重之前常出现动作电位平台的缺如，引起异常大的 J 波，以及 ST 段的抬高20，21，与 Brugada 综合征心电图表现相一致。这种心外膜动作电位平台消失，导致动作电位明显缩短(40%70%) ，但在心肌其
14、它部位平台仍存在，引起复极的明显离散。在平台消失和平台存在的心肌之间存在明显的电位差，动作电位平台从仍然持续存在平台的部位向平台消失的部位传播，引起局部的再兴奋，这被称做 2相折返。它可以产生非常早的期前收缩，并可引起折返性心动过速或室颤，这时的快速心律失常常表现为多形性19。这些说明右室心外膜动作电位平台缩短是 ST 段抬高的基础，2 相折返为Brugada 综合征患者室速和室颤发作的发生机制或触发因素11。在离体组织标本观察到，Na+通道阻滞剂氟卡胺可促使犬右室动作电位平台消失，引起 ST 段抬高和 2 相折返，使动作电位 1 相开始时电压变负20。四、自主神经系统和抗心律失常药物的作用M
15、iyazaki 等 22最近报道自主神经和抗心律失常药物对 Brugada综合征患者 ST 段影响。他们对 4 例 Brugada 综合征患者使用交感兴奋剂和阻滞剂以及抗心律失常药物进行了研究，发现 IA 类抗心律失常药物(普鲁卡因胺、缓脉灵 )， 受体激动剂去甲肾上腺素、美速胺(methoxamine)，M 受体激动剂( 新斯的明、乙酰胆碱)和 受体阻滞剂可增加 ST 段的抬高，而 受体兴奋剂(异丙肾上腺素)和 受体阻滞剂(酚妥拉明 )可使 ST 段下降，IB 类药物无明显影响。Miyazaki 等认为这种自主神经和抗心律失常药物对心外膜细胞动物电位的尖峰和平台形态产生影响，从而导致 ST
16、段的变化。这些变化是在上述药物影响了 Ito 和/或内向钙电流(ICa)而产生的。有趣的是Chinushi 等23 发现双异丙吡胺也可使 ST 段抬高加重，但却使心律失常不易诱发，提示有抗心律失常作用，似乎不能通过对心电图的影响来评价对心律失常的影响。五、Brugada 综合征基因和分子生物学基础最近，Chen 等 7报道了与 Brugada 综合征有关的第一个基因。它与心脏 Na+通道基因突变有关，在已知 LQTS3 型 SCN 5A 基因的位置上，基因缺陷引起 Na+通道恢复加速(误义突变) 或 Na+通道功能丧失(插入或缺失突变 )。另一些 Brugada 综合征与 SCN 5A基因无关
17、，提示这种疾病与 LQTS 相似，具有基因多态性。虽然 Brugada 综合征基因突变在 SCN5A，但它不同于伴有LQTS 的 SCN5A 突变。在 R/W+T/W 通道没有观察到持续的抗失活电流，这说明 IVF 伴有 RBBB 和 ST 段抬高是由一个不同于以延长QT 间期为特征的心脏复极异常和特殊室性心律失常尖端扭转性室速的基因缺陷所引起的。通过对 K005 号 IVF 患者家族的基因分析，发现该家族中所有受累个体在一条染色体上携带两个替代子(T1620M，R1232W)，但另一条染色体上则不存在这种突变，提示该家系 IVF 的遗传方式为常染色体显性遗传。在这些患者的心肌组织，同时存在正
18、常和突变的 Na+通道，Na+ 通道电流抑制引起动作电位平台失去均质性，将导致不应期的离散20，21，形成致心律失常( 折返性心律失常)的基质，在此基础上引起 2 相折返，产生期前收缩，并可引起室速或室颤。初步的基因分析研究还发现，在 IVF 患者确定有两种类型的SCN5A 基因突变，一些患者的基因突变导致 SCN5A 功能改变，而另一些患者的基因改变引起功能丧失。目前尚不清楚对 Na+通道功能产生不同影响的两种突变怎样导致相同的 IVF 综合征，两种类型基因突变在正常心脏引起折返的结果，心电图 ST 段抬高伴 RBBB 也表现不一致。在心电图表现上，K005 家族 ST 段抬高呈 J 点抬高
19、19；K007 家族 ST 段抬高呈完全性抬高。这些心电图类型不同是否由于特殊突变或另一些修饰因素的影响，尚不清楚，需进一步分析更多的 IVF 家族表型和基因型之间的关系。目前推测，除 SCN5A 外，还可能存在有其它基因突变，导致动作电位早期 Ito 活性增加或 ICa 活性降低，从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生11。简而言之，任何基因缺陷或药物干预使心外膜动作电位 1 相结束时平衡电流改变，即促进外流或减少内流均可引起 Brugada 综合征的心电图表现。由于显著 Ito 电流的出现是关健，减少这种电流似乎是药物治疗的直接方法。在动物实验，Ito 抑制剂包括 4-氨基吡啶和奎尼丁可影响动作电位平台的恢复，因此可恢复电特性的均质性，终止所有心律失常。因此，IA 类药物(普鲁卡因胺，缓脉灵) 阻滞 INa，但不影响 Ito 电流，可重现 Brugada 综合征心电图特征；而同时阻滞 INa 和 Ito 的药物，如奎尼丁，可改善 Brugada 综合征心电图特征。特殊的选择性阻滞 Ito 药物可能是理想的，但现在还未用在临床。强的 Na+通道阻滞剂(Ic 类氟卡胺 )可促发室颤和使Brugada 综合征心电图特征变得明显11。综上所述，Brugada 综合征具有典型的心电图改变，即右束支
