1、药 理 学pharmacology第二十五章 抗高血压药中枢性降压药物一、中枢降压药物的分类传统上，中枢降压药可以分为两类：第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在 20 世纪 60 年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定，另外还有甲基多巴、胍法辛和胍那苄。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果，过去曾广泛用于高血压治疗，但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落，1999 年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一线降压药物。20 世纪 9O 年代中期随着中枢咪唑啉受体的发现，中枢降压药物的作用机制得到了进一步
2、的阐明。随着第二代中枢降压药物的问世，近年来人们对中枢降压药物产生了新的兴趣。利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代中枢降压药对 I1-咪唑啉受体的亲和力远大于 2-肾上腺素受体，因此其降压机制主要是激动延髓头端腹外侧部（rostral ventrolateral medulla, RVLM）的 I1-咪唑啉受体，使外周交感神经张力降低，引起降压。由于对 2-肾上腺素受体亲和力较弱，因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但由于仍存在一些较严重的不良反应，故不作为一线降压药使用。二、中枢降压药物的降压机制过去几
3、十年来，人们一直认为中枢降压药物的降压作用是通过激动中枢 2 肾上腺素受体（ 2-ARs） 实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物可乐定类药物的降压作用是通过与咪唑啉受体（imidazoline receptor, IR）结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guyenet 认为是激动中枢 2 受体，并提出四个方面的一致性资料支持 2 理论。第一，对非肾上腺素能 I1-咪唑啉结合位置(I 1NAIBs)无亲合力的 2-AR 拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二， 2-ARs 突变表达的遗传基因鼠对 2-AR 激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交
4、感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的 2-ARs 抑制一致。第四，已发现的第一个对 2-ARs 无亲合力的 I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于 I1-咪唑啉受体的论点有：（1）对 I1-咪唑啉受体选择性高的药物，如 S23515 对 I1 受体的亲和力比对 2 受体大 4000 倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。（2）RVLM 中存在 I1-咪唑啉受体已被证实，近年的研究工作表明，在 RVLM 中微注射 I1/2 阻断剂 efaroxan 可取消静脉内注射莫索尼定的降压作用，而选择性 2-肾上腺素受体阻断剂 SKF86466 则无此作用。提示莫索尼
5、定的降压作用可能是通过作用于 RVLM 中的 I1-咪唑啉受体发挥作用。（ 3）在 2A 受体缺乏鼠的 RVLM 中双侧微注射莫索尼定可降低血压与心率，该作用可被 I1/2 阻断剂 efaroxan 取消，而 efaroxan 单独微注射到 RVLM 升高血压。证实莫索尼定在 RVLM 中降压通过 I1-咪唑啉受体，而不依赖于 2-肾上腺素受体。如果可乐定类药物的降压作用既与孤束核 2 肾上腺素受体有关，同时又与延髓头端腹外侧区的咪唑啉受体结合相联系。而这 2 个核团的 2 种受体之间又有协同作用，那么可乐定的降压作用有可能是以上 2 种受体共同作用的结果。不同的中枢性降压药物对两种的受体选择
6、性存在着差异。莫索尼定、利美尼定等主要作用于咪唑啉受体，甲基多巴则作用于孤束核 2 受体。-乐乐乐乐 乐乐乐2-乐乐乐乐乐 乐乐乐体乐乐乐 I1-体体乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐乐 乐乐乐乐乐乐乐乐图 1 中枢降压药作用机制示意图除此之外，某些中枢性降压药物，如莫索尼定，被证实可以直接作用于肾脏，产生利尿和尿钠增多效应，并且可以减少儿茶酚胺类血管话性物质的释放， 降低血浆儿茶酚胺、肾素以及肾素血管紧张素醛固酮系统活性。这些作用均有助于血压的降低。三、 中枢降压药物与其他降压药物的联合应用控制血压对预防心血管事件具有重要的意义。但是临床试验表明单一用药一般仅可控制 40%60%或更少患
7、者的血压，对重度高血压的控制效果更差。联合应用不同作用机制的抗高血压药物可以显著的提高血压控制率并已经被大量临床研究所证实。同时联合用药还具有剂量依赖的不良反应小，经济等优点成为全世界公认的高血压病防治的重要原则。以往高血压药物治疗基本有以下策略：阶梯治疗、序贯治疗和联合治疗。前两者均以单一药物治疗为基础，其优点是简便、花费少，但有许多缺点：控制率不佳；目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，副作用可按指数级增加；机体代偿机制可产生反调节；患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。而联合用药理论上具有下述优点：作用机制不同降压作用可累加、协同或互补；小剂量联
8、合可减少单一用药时剂量过大导致的不良反应；并用药物可钝化反调节，相互限制另一药物诱导的不良代偿；有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；改善患者的依从性与生活质量；由于剂量的减少，可降低药物的价格。中枢降压药由于容易产生水、钠潴留副作用，故适宜与利尿剂合用。可克服长期服用引起水钠潴留，又能增强降压效果，减少药物用量。莫索尼定和利美尼定常与利尿剂合用，效果均较好。可乐定与受体阻断剂合用可增强降压效果，可控制可乐定的“撤药症状” ，但也增强心脏抑制作用，导致低血压和心动过缓，故对心功能不全者禁忌；与利血平合用可明显增加降压效果；与肼苯哒嗪合用，可互相抵消在心率方面的副作用；与哌唑嗪联用可增强抗
9、高血压疗效，但也有人认为哌唑嗪可使可乐定的降压效应降低；与钙通道阻滞剂合用有较小的降压协同作用；酚苄明和酚妥拉明可拮抗可乐定的降压作用，不宜合用。甲基多巴联合用药降压作用更明显，合用卡托普利，利尿剂和扩血管药时效果良好，尤其与硝苯地平合用对伴有冠心病的高血压患者疗效甚佳，能增强硝苯地平的血管扩张作用，并可抑制单用硝苯地平引起的心率加快及血压回升。甲基多巴不宜与利血平合用，以免加重中枢抑制，也不宜与优降宁合用，以免诱发中枢兴奋和升压反应。四、中枢降压药物降压以外作用的评价某些中枢降压药除了用于降压外，还有许多其他方面的作用，总结如下：（一）可乐定1治疗溃疡性结肠炎及糖尿病性腹泻 可乐定通过中枢和
10、外周的机理而发挥抗溃疡性结肠炎的作用，是治疗该病的一种疗效较好的药物。其机制可能是：(1)作用于中枢神经系统，使血浆促肾上腺皮质激素（ACTH ）水平降低；(2) 通过中枢 1效应在速率上降低肠道能动性；(3)通过中枢 2效应，减少胃和胰腺分泌；(4)通过刺激突触后 2肾上腺素能受体呈现心血管效应；(5)抑制四种不同的中枢交感通道。可乐定还可用于治疗糖尿病性腹泻，尤其对其它治疗方法无效的自发性糖尿病腹泻，有效率为92.5%。2治疗偏头痛和痛经 经药理学研究发现本品小剂量对血管收缩和扩张有短暂的调节作用，可用于治疗偏头痛和痛经。对于治疗偏头痛总有效率为90.7 %，对于痛经的治疗总有效率为95%
11、。而且剂量小，副作用小，显效率高。3治疗青光眼及眼压升高 口服或滴眼均能降低眼压，特别是对防止激光治疗各种青光眼及后发白内障时的眼压升高有可靠的疗效。用0.25% 可乐定滴眼液治疗激光所致眼压升高安全有效，值得推荐。4治疗海洛因成瘾性及阿片戒断症 据报道可乐定能抑制蓝斑核放电，而吗啡成瘾时的戒断症状与蓝斑核肾上腺素能神经活性增强有关，因此成为控制吗啡戒断症状的药物。可乐定对海洛因及人工合成的阿片类化合物的戒断症状均有作用，特别对海洛因成瘾者疗效明显，有效率为96.6%。同时还可用于戒烟和戒酒，据报道戒烟的有效率达34.4% 。5用于麻醉复合用药及镇痛作用 与芬太尼复合使用可使肌肉松驰，减少芬太
12、尼的用量，与丁哌卡因合用可延长脊髓麻醉时间。可乐定还具有强有力的镇痛作用，全身用药(口服、皮下、肌注、静注)与局部浸润及硬膜外和鞘内用药都能发挥镇痛作用，用作脊髓镇痛，为临床急、慢性疼痛的处理提供了新的有效方法。目前，可乐定已合理而广泛地应用于临床麻醉镇痛，其镇痛作用显示了独特的优点：与局麻药合用延长和增强麻醉作用；与阿片合用术后镇痛，减少阿片用药量；在围术期应用稳定血流动力学，减少全麻药的用量，产生完善的术前镇静。并且不良反应较少较轻，一般可不必作特殊处理。6治疗焦虑与躁狂等精神疾病 可乐定对焦虑有一定疗效，这可能与它激动中枢 2-肾上腺素受体，降低肾上腺素能神经系统功能，从而提高安定受体的
13、调节功能有关。躁狂症的治疗通常采取单用碳酸锂或与精神抑制药合用，然而对部分难治性病人的疗效较差。可乐定对躁狂的治疗是由于激动 2-肾上腺素受体，减低去甲肾上腺素活性而产生的，对精神分裂症，特别是对因导致迟发性运动障碍而停用神经松驰剂后精神分裂症加重者，其作用与氯丙嗪作用相当。7治疗心脏病 可乐定对缺血性心肌损伤的病理过程有减轻或延缓作用，对治疗充血性心衰有一定疗效，还可以治疗心肌梗死。其血流动力学的改变主要是降低心脏前后负荷，该作用可能与可乐定能促进心钠素释放有关。8治疗生长迟缓 生长迟缓与体内生长激素(GH)释放不足和生长介素C水平低有关，动物和人的实验均提示可乐定具有强大的促进生长激素分泌
14、和提高生长介素C水平的作用。该药具有疗效肯定，价格便宜，药源充足及使用方便等优点。9用于术后寒战的防治 术后寒战的发生机制复杂，受手术和麻醉因素的影响。寒战的发生导致患者氧耗量增加、伤口疼痛加剧，甚至眼内压升高、颅内压增高等，严重时威胁患者生命。术后寒战的发生与患者体温降低有关。然而，寒战亦发生于正常体温者。因此麻醉医生求助于药物来抑制/ 减少术后寒战的发生。可乐定是术后寒战防治最常用的药物之一。可乐定的用药时机不应早于麻醉诱导时，剂量不超过140g。10抑制烧伤后溶血 烧伤休克易引起急性溶血并发症，与氧自由基损伤红细胞膜有关。交感神经系统强烈兴奋，大量儿茶酚胺释放入血也是导致烧伤溶血的关键。
15、可乐定能抑制烧伤后动物血浆中去甲肾上腺素的升高，并降低红细胞渗透脆性，这与其中枢抑制交感作用有关。有人发现可乐定使烫伤后全血中降低的谷胱甘肽有所恢复，并使降低的谷胱甘肽过氧化物酶活性恢复正常。证明可乐定抗溶血作用亦与其减少氧自由基的生成和释放有关。（二）莫索尼定1逆转左心室肥厚(LVH)和改善动脉顺应性 研究表明，长期使用莫索尼定不仅控制了SHR的血压，也使心肌纤维化、毛细血管化和心肌细胞的改变恢复正常，LVH 和肾小球动脉硬化明显减少，莫索尼定治疗六个月后能使高血压患者的LVH 和室间隔厚度显著逆转。2室性心律失常 高血压伴左心室肥厚是室性心律失常的病理基础。当交感神经兴奋性增高时可诱发室性
16、心律失常发生，并可能导致心源性猝死。莫索尼定通过降低交感神经活性，对减少或预防室性心律失常有利。应用选择性咪唑啉受体拮抗剂表明第二代中枢降压药的抗室性心律失常作用与其兴奋中枢咪唑啉受体有关。在实验动物结扎冠状动脉或再灌注引起的室性心律失常中，莫索尼定可减少心室颤动的发生率，增加动物的存活率。第二代中枢降压药在治疗室性心律失常中的优点是其无致心律失常作用。有关第二代中枢降压药的抗室性心律失常的研究仍在进行中。3心力衰竭 目前已知交感神经兴奋性增高在心力衰竭发生发展中发挥重要作用，交感神经激活程度也反映了心力衰竭的严重程度，抑制交感神经张力是心力衰竭治疗中的一个新的策略。- 受体阻滞剂在心力衰竭治
17、疗中的地位已得到了充分肯定。- 受体阻滞剂虽无明显改善心力衰竭患者症状的作用，但可改善患者的预后，提高存活率。但在某些情况下，如患者有显著心动过缓、严重传导阻滞、严重慢性阻塞性肺部疾病时，-受体阻滞剂的应用受到了一定的限制。通过中枢降压药降低交感神经张力是治疗心力衰竭的一个新思路。已有研究表明，可乐定对心力衰竭患者有一定的保护作用。第二代中枢降压药通过降压作用对心力衰竭患者的血流动力学有利，其抗交感神经作用则可能对改善心力衰竭患者的预后有利。在这方面值得作进一步的研究和探讨。可能会对抗心力衰竭治疗提供一类全新的药物。4对血糖、胰岛素抵抗和脂代谢的有利影响 Posen等认为高果糖喂养鼠的高血压与
18、胰岛素抵抗/高胰岛素血症间存在因果关系，莫索尼定通过抗交感作用能完全阻止这一综合症的发生。有人长期使用莫索尼定治疗遗传肥胖的自发性高血压鼠(SHROB)一种唯一类似人类X综合症的动物模型，发现莫索尼定长期抑制交感活性能降低游离脂肪酸浓度，并明显改善SHROB的胰岛素分泌、血糖的处理和骨胳肌胰岛素信号中间体的表达。临床前瞻性双盲研究证实莫索尼定治疗8周至9周能改变具有胰岛素抵抗和肥胖的轻度高血压患者的胰岛素敏感性，而胰岛素对糖刺激的反应不受影响。（三）利美尼定1逆转左心室肥厚(LVH)和改善动脉顺应性 有研究显示利美尼定减少高血压患者左心室质量(LVM )。其效果与 ACEI相似，明显优于钙拮抗
19、剂、利尿剂和-受体阻滞剂。利美尼定还能增加肱动脉的顺应性并降低其阻抗。2室性心律失常 和莫索尼定一样，利美尼定也可以通过降低交感神经活性，减少或预防室性心律失常的发生。动物实验表明，利美尼定在低于降压治疗剂量下就可对动物交感神经活性增高诱发的实验性室性心律失常有抑制作用。3对血糖、胰岛素抵抗和脂代谢的有利影响 利美尼定能明显减少低密度脂蛋白（LDL）浓度，对高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油无明显影响。有人分别观察了利美尼定和氨氯地平治疗 X 综合症 (肥胖、高血压、高三酰甘油血症和胰岛素抵抗 )，发现利美尼定组的基础和口服糖 2 小时后血糖以及血糖浓度曲线下面积有减少趋势，与氨氯地平组比较存在显著差别，说明利美尼定改善了患者的糖代谢。
