1、组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Atagonists,第三章 第四节,组胺的生物合成：,(可从食物摄取),组胺受体亚型：H1, H2, H3,受体激动效应： 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应,受体激动效应:引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关,受体激动效应：-Found in the central nervous system-Regulates the release of other neurotransmit
2、ters,组胺H1受体拮抗剂的主要临床应用:,抗变态反应（抗过敏）,What is an allergy?,Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most people
3、do not cause an immune response.,Histamine and Mast Cells,Histamine:,Mast Cells:,Symptoms,Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling
4、of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：过敏性荨麻疹,过敏反应的发生机制和抗过敏示意图,过敏介质：组胺、白三烯、缓激肽,H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛细血管扩张，通透性增加,受体拮抗剂的分类（按作用特点）,第一代:经典抗组胺药 -中枢作用较强，有明显镇静
5、催眠作用-选择性较差，除作用于H1受体外，还作用于乙酰胆碱受体、肾上腺素受体和-羟色胺受体,第二代:非镇静性抗组胺药 -中枢作用较弱；-选择性作用于H1受体， 对其它受体作用弱,H1受体拮抗剂的分类,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,曲比那敏,第一代抗组胺药,氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类H1受体拮
6、抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。,氨基醚类H1受体拮抗剂,中枢镇静作用较弱，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,苯海拉明,中枢镇静作用较强，属于第一代抗组胺药。,丙胺类H1受体拮抗剂,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作
7、用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。
8、扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,丙胺类H1受体拮抗剂,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀Acrivastine,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,氯雷他定Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-
9、11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,氯雷他定Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药
10、物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,哌啶类H1受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。前述的氯马斯汀 （Clema
11、stine）（氨基醚类）、阿伐斯汀（Acrivastine）（丙胺类）、氯雷他定（Loratadine）（三环类）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮,咪唑斯汀M
12、izolastine,不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀Mizolastine,非索非那定,SAR of Antihistamines,X = O, C, or Nn = 2 or 3,lipophilic aromatic moiety,diaminespiperazines,aminoethers,Propylamin
13、ePiperdinestricyclics,代表药物,马来酸氯苯那敏（第一代受体拮抗剂）盐酸西替利嗪（非镇静性的受体拮抗剂）,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,（扑尔敏）,代表药物（一）,结构与化学命名,N,N-二甲基- -(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,结构特点,属丙胺类抗组胺药有手性中心 S-构型（右旋）的活性比消旋体约 强二倍，扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏,合成,药理作用及临床应用,用于过敏性疾病鼻炎、皮肤粘膜过敏荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病（过敏反应过程中产生大量组胺）副作用：嗜睡、口渴等,曲普利啶,阿伐斯汀,不
14、饱和类似物（型活性远大于型活性 ）,马来酸氯苯那敏,其它经典抗组胺药：,盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride,盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride（比特利）,代表药物（二）,结构和化学名,2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,结构特点,哌嗪类抗组胺药羧基醚键有手性中心，S-(-)-异构体活性优于R-(+)异构体，国外已上市,来源,安定药羟嗪的主要代谢产物,羟嗪（二十世纪六十年代上市）,西替利嗪,合成,作用特点,选择性作用于受体对胆碱受体和-HT受体的 作用极小非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障（含羧基， 极性大），进入中枢的量极少,咪唑司汀（敏治林）Mizolastine第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,氯雷他定Loratadine(开瑞坦）,其它非镇静抗组胺药：,特非拉定Terfenadine(敏迪）,阿司咪唑Astemizole(息斯敏）,二者皆可导致心律不齐,
