1、 I 中 文 摘 要 五氟磺草胺 (Penoxsulam)，是一种超高效的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，是当前水稻田除草剂中杀草谱较广的一类除草剂，且高效低毒。五氟磺草胺 作为一种全新的高除草活性化合物最早由陶氏益农公司提出，并于 1999 年申请了化合物专利 (US, 5858924A)，同时申请了其合成工艺专利 (US 0037811； WO 0198305； US 6005108 )。在上述合成工艺专利中，采用的 是 Edmonds、 Douglas 以及 Johnson 的合成路线。该路线原料易得，由酰氯中间体和嘧啶中间体缩合得目标产物，易于对子结构进行修饰，但是存在需使用氰化物及 MOM
2、Cl 等剧毒中间体的缺点。为此，Craig 提出了以乙氧基羰基异硫氰酸酯增长 N 链 (US 0295003A1)的方法 ，其过程低毒但中间体昂贵。因此，作为技术储备，本文研究开发五氟磺草胺的改进合成路线，优化相应的工艺条件，获得可靠的合成技术，对新一代三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂在后专利时期的规模化生产、产品应用等都具有重要的意义及应用价值。 针对五氟磺草 胺及其关键中间体的合成研究，本文主要工作如下： 1、在关键中间体 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶合成研究中，专利 (US 0037811、 WO 0198305)工艺 使用了剧毒的氰化物原料。本文以甲氧基乙酸甲
3、酯、甲酸甲酯、甲基异硫脲为起始原料，经环合、氯化、取代、氨肟化得到中间产物 4-羟基胍基 -2,5-二甲氧基嘧啶，再通过氯甲酸丙酯缩合、关环得到 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶。工艺条件为： 4-羟基胍基 -2,5-二甲氧基嘧啶与氯甲酸丙酯摩尔比为1:1.2， 4-羟基胍基 -2,5-二甲氧基嘧啶与三乙胺摩尔比为 1:1.4，反应温度65、反应时间 2h。五步反应总收率 38.2%（文献收率 20.9%） 。该路线具有以下优点：单一位置氯化，副产物少；避免了使用水合肼和溴化氰，原料及中间物料低毒，更适合工业化生产；咪唑环环化一步完成，路线步骤更少。 2、在关键中
4、间体 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基磺酰氯的合成研究中，专利 (US 6005108)对于酚羟基的保护使用了剧毒的 MOMCl， 本文在其 基础上 ，以间三氟甲基苯酚为起始原料， 3,4-2H-二氢吡喃为酚羟基保护基、以化合物 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基 （ 4-甲苯基）磺酸酯构建二氟乙氧基，经过醚化、取代、水解、氯化氧化反应合成了 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-(三氟甲基 )苯磺酰氯，四步反应总收率 64.6%（文献收率II 35.8%），其中酚羟基的保护低毒高效，二氟乙氧基的引入使反应收率达到了 90.0%（文献收率 69.0%）。 3、在磺酰胺缩合反应的研
5、究中，采用双三甲基硅基胺基锂作为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，和专利（ WO 0226742）工艺相比，反应时间由 78d缩短至 1618h，产物收率也由 46.0%提高到 64.0%。该条件下的最佳工艺条件为： 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶与 2-氟 -6-三氟甲基苯磺酰氯的投料摩尔配比为 1:3.5、缚酸剂用量为 2-氨基 -5,8-二甲氧基1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶的 2.5 倍 (摩尔比 )，反应温度 40。 4、在合成 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶的基础上，通过后成桥路线、先成桥路线两种方法合成了五氟磺草胺。在后成桥
6、路线中，以间三氟甲基苯酚为起始原料，经过五步反应，路线总收率为 53.1%（文献收率 24.0%）；在 先 成桥路线中，以 2-氟 -6-三氟甲基苯磺酰氯为起始原料，经过 两 步反应，收率为 48.7%（文献收率 38.2%）。 关键词 ：除草剂； 五氟磺草胺 ；合成；工艺改进 III ABSTRACT Penoxsulam is a kind of triazole-pyrimidine sulfonamide super efficient herbicide. As a herbicide for paddy field, Penoxsulam has a broad weed kill
7、ing spectrum with high efficiency and low toxicity. Penoxsulam was originally discovered by Dow AgroScience company in 1999 and registered as a new herbicide in patent US005858924A. Its synthesis process by ways of Edmonds, Douglas and Johnson was also patented in US0037811, WO0198305, US6005108. Th
8、e synthesis process of the patents has the advantages of readily available raw materials and easily modifiable product and intermediates, along with the disadvantage of hypertoxic BrCN and MOMCl materials. Craig modified the above process by using ethoxy carbonyl isothiocyanates which is less toxic
9、but more expensive to extend N-chain (US,0295003A1). Therefore, as technical reserves, the researches and developments of Penoxsulam on alternative synthetic route, improved preparation process and reliable producing technology are of great practical significance and application values for Penoxsula
10、ms large-scale production in patent expired periods as a triazole-pyrimidine sulfonamide herbicide. The research works of this paper focused on improved synthesis route of Penoxsulam and alternative process of key intermediates. Details are listed below: 1. Highly toxic raw marerials were used in pa
11、tents US 0037811 and WO 0198305 for the synthesis of one key intermediate, 2-amino-5,8- dimethoxy1,2,4triazolo1,5-cpyrimidine. In this paper, 4-hydroxy -guanidine-2,5-dimethoxypyrimidine was prepared by cyclization, chlorination, substitution and ammonia-oximation reactions from methoxymethyl acetat
12、e, methyl formate and methyl isopropyl thiourea. 2-Amino-5,8-dimethoxy1,2,4triazolo1,5-cpyrimidine was prepared by condensation and annelation reactions from propyl chloridocarbonate with 4-hydroxyguanidine-2,5-dimethoxypyrimidine. The optimized reaction conditions are as following: n(4-hydroxyguani
13、dine-2,5- dimethoxypyrimidine):n(NPCF):n(TEA)=1:1.2:1.4, reaction temperature at 65 , reaction time around 2h. The overall yield upon five steps of reactions was 38.2% (literature yield is 20.9%). The route has the advantages of single IV chlorinate-point, less by-products; less toxic materials as B
14、rCN, more suitable for industrialized production; one step imidazole-inside and less synthesis route steps. 2. The key intermediate 2-(2,2-difluorineethoxy)-6-trifluoromathane -sulfonyl chloride was prepared from m-trifluoromethylpheno through etherification, substitution, hydrolysis, and chlorosulf
15、onylation, this avoided the usage of MOMCl (US 6005108). With 3,4-2H-dihydropyrane as protection base, difluorineethoxy was constructed, followed by etherification, substitution, hydrolysis, chlorination, oxidation reactions to prepare 2-(2,2-difluorineethoxy)-6-trifluoromathane(4-tolyl)sulfonic aci
16、d ester. Overall yield upon four steps was 64.6% (literature yield is 35.8%). Yield upon substitution of difluorineexthoxy was 90.0%(literature yield is 69.0%). 3. In the researches of sulfonamide condensation reactions, lithium bis(trimethylsilyl)amide was used as acid-binding agent, THF was used a
17、s solvent, the yield of sulfonamide condensation was raised from the patent (WO 0226742) yield, 46.0% to 64.0%, with the reaction time reduced from 78d to 1618h. The optimized material ratio for the synthesis is: n(2-amino-5,8-dimethoxy1,2,4triazolo1,5-cpyrimidine): n(2-fluoro-6-(trifluoromethyl)ben
18、zene-1-sulfonyl):n(acid-bindingagent)=1:3.5:2.5, the reaction temperature at 40 . 4. Penoxsulam was synthesized on the basis of obtaining of intermediate 2-amino-5,8-dimethoxy1,2,4triazolo1,5-cpyrimidine by later-bridge route and earlier-bridge route. m-Trifluoromethylphenol was used as the starting
19、 material in later-bridge route,. After five steps of reactions, the overall yield was 53.1% (literature yield 24.0%); 2-fluorine-6-trifluoromathanesulfonyl chloride was used as the starting material in earlier-bridge route, after three steps reaction, the overall yield was 48.7% (literature yield 3
20、8.2 %). KEY WORDS: herbicide; penoxsulam; synthesis; process optimization V 目 录 1 前言 . 1 1.1 引言 . 1 1.1.1 农药的发展概况 . 1 1.1.2 世界除草剂的发展现状 . 1 1.1.3 中国除草剂的发展现状 . 2 1.2 ALS 抑制剂的研究进展 . 2 1.2.1 磺酰脲类除草剂的研究进展 . 2 1.2.2 三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的研究进展 . 3 1.3 五氟磺草胺概述 . 3 1.3.1 五氟磺草胺的简介 . 3 1.3.2 五氟磺草胺的理化性质 . 4 1.3.3 五氟磺草胺的
21、用途及作用机理 . 4 1.3.4 五氟磺草胺的合成方法总结 . 5 1.3.4.1 先成桥路线 . 5 1.3.4.2 后成桥路线 . 6 1.4 课题的提出 . 6 1.5 本论文研究的目的及主要内容 . 7 2 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶的合成 . 8 2.1 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶的理化性质 . 8 2.2 合成方法总结 . 8 2.2.1 合成路线 1 . 8 2.2.2 合成路线 2 . 9 2.2.3 合成路线 3 . 9 2.3 工艺路线的确定 . 10 2.4 实验部分 . 11 2.4.1 实验原料
22、与试剂 . 11 2.4.2 实验步骤 . 11 2.4.2.1 4-羟基 -2,5-二甲氧基嘧啶 (1)的合成 . 11 2.4.2.2 4-氯 -2,5-二甲氧基嘧啶 (2)的合成 . 11 2.4.2.3 4-氰胺 -2,5-二甲氧基嘧啶 (3)的合成 . 12 2.4.2.4 4-羟基胍基 -2,5-二甲 氧基嘧啶 (4)的合成 . 12 2.4.2.5 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑 1,5-c嘧啶的合成 . 12 2.5 结果与讨论 . 13 VI 2.5.1 路线 2、 3 的工艺优化 . 13 2.5.1.1 路线 2 的单因素工艺优化 . 13 2.5.1.2
23、路线 3 的单因素工艺优化 . 14 2.5.2 4-羟基 -2,5-二甲氧基嘧啶的合成工艺研究 . 15 2.5.2.1 原料配比对 4-羟基 -2,5-二甲氧基嘧啶收率的影响 . 15 2.5.2.2 反应温度对 4-羟基 -2,5-二甲氧基嘧啶收率的影响 . 16 2.5.2.3 后处理时 pH 值对反应收率的影响 . 16 2.5.3 4-氯 -2,5-二甲氧基嘧啶的合成研究 . 17 2.5.3.1 原料配比对 4-氯 -2,5-二甲氧基嘧啶收率的 影响 . 17 2.5.3.2 反应温度对 4-羟基 -2,5-二甲氧基嘧啶收率的影响 . 18 2.5.3.3 水解温度对反应收率的影
24、响 . 19 2.5.4 4-羟基胍基 -2,5-二甲氧基嘧啶的合成工艺研究 . 20 2.5.4.1 单因素实验 . 20 2.5.4.2 正交实验 . 21 2.5.5 化合物 2-氨基 -5,8-二甲氧基 1,2,4三唑并 1,5-c嘧啶的合成工艺研究 . 23 2.5.5.1 温度和缚酸剂种类对反应的影响 . 23 2.5.5.2 正交实验 . 24 2.6 本章小结 . 25 3 后成桥路线和 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成 . 27 3.1 引言 . 27 3.1.1 物性数据 . 27 3.1.2 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基苯磺酰氯的 常
25、见合成方法 . 28 3.2 路线改进 . 29 3.3 实验部分 . 30 3.3.1 试剂和仪器 . 30 3.3.2 实验装置 . 31 3.3.3 分析方法 . 32 3.3.4 合成方法 . 32 3.3.4.1 化合物 1 的合成 . 32 3.3.4.2 化合物 2 的合成 . 32 3.3.4.3 化合物 3 的合成 . 33 3.3.4.4 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基苯丙硫基的合成 . 33 3.3.4.5 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成 . 33 3.3.4.6 五氟磺草胺 的合成 . 34 VII 3.4 结果与讨论 . 34 3
26、.4.1 2-(2,2-二氟乙氧基 )-6-三氟甲基苯磺酰氯 的合成 . 34 3.4.2 五氟磺草胺 的合成 . 35 3.5 本章小结 . 35 4 先成桥路线和磺酰 胺缩合反应的研究 . 37 4.1 前言 . 37 4.1.1 合成方法概述 . 37 4.1.2 反应机理 . 37 4.2 实验过程 . 38 4.2.1 实验试剂与设备 . 38 4.2.2 合成步骤 . 39 4.2.2.1 中间体 3 的合成 . 39 4.2.2.2 五氟磺草胺的合成 . 40 4.3 磺酰胺缩合反应的研究 . 40 4.3.1 温度对反应的影响 . 40 4.3.2 原料投料摩尔比对反应的影响 . 41 4.3.3 溶剂、缚酸剂对反应的影响 . 42 4.3.4 缚酸剂用量对反应的影响 . 43 4.3.5 正交实验 .
