1、1附件 2黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则（试行）本指导原则主要用于指导黑龙江省医疗机构开展应用传统工艺配制中药制剂在配制工艺、质量控制、有效性、安全性等方面的研究。申请人应当根据原国家食品药品监督管理总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（2018 年第 19号）的要求，对申请备案的中药制剂进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向黑龙江省食品药品监督管理局提出备案申请。本指导原则主要包括以下内容：配制工艺研究技术指导原则、质量研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、主要药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、多次给药毒性研究技
2、术指导原则。一、配制工艺研究技术指导原则（一）概述传统中药制剂包括：1、由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等） 、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；2、由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；3、由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。配制工艺的研究应遵循源头控制、过程控制的理念，体现传统用药经验、处方组成及剂型特点，结合所用设备实际等进行设计，2力求做到配制工艺合理、可行、稳定、可控。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的工艺研究。根据中药制剂的特点，配制工艺研究包括下列内容：1、中药原料的来源与前处理2、粉碎
3、、提取工艺研究3、制剂成型工艺研究4、配制生产研究（二）基本内容1、中药原料的来源与前处理中药原料包括中药材、中药饮片等。中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤，一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工及中药投料形式。（1）中药原料的来源与鉴定和检验中药材应确定来源，多来源一般应固定品种，对品种不同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时应固定产地，药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。由于存在品种、产地、加工方法、储藏方式等环节的差异，造成了中药材质量的差别，为保证制剂质量和投料准确，中药材必须经过鉴定和检验合格方能使用
4、，鉴定和检验的依据为法定质量标准。制剂中使用的中药原料应符合法定标准，包括中国药典、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮品炮制规范。实施品种文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号，来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。（2）中药材的炮制与加工3中药材炮制是中医用药的重要特点，与中药制剂质量的关系非常密切。处方中若使用炮制品，其炮制与加工应符合法定标准，包括中国药典、省中药饮片炮制规范，未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。（3）中药原料的投料形式中药制剂原则上应以中药饮片投料，其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。2、粉碎、提取工艺研究（1）粉碎工艺研究
5、粉碎是指将饮片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小应根据配制工艺需求确定。经粉碎的饮片应说明粉碎的粒度，提供出粉率。含挥发性成分的饮片应注意粉碎温度；含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法；毒性饮片应单独粉碎。（2）提取工艺研究提取主要是指用水提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。一般包括提取、固液分离、浓缩及干燥等。1）提取：为了保证提取效率及质量一致性，应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。2）固液分离：对所选用固液分离方法、设备参数进行考察
6、，确定技术参数。3）浓缩：对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。4）干燥：对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明4确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。3、制剂成型工艺研究成型工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质，借鉴传统组方、用药理论和经验、结合配制设备实际，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。（1）处方研究制剂处方研究是根据药物
7、性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素，然后根据各辅料在不同剂型中作用的特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性的筛选辅料的种类与用量。辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下，尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂，应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制剂，应了解溶解性、pH 值、相对密度等。制剂处方量一般应以 1000 个制剂单位（粒、g、ml 等）计，提供制剂规
8、格选择与使用量确定的依据，包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。5（2）成型工艺研究制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具体实施过程，并通过实施进一步调整和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和制药设备。制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接，保障中试和配制的可行性、适应性。考察的重点是操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性，为此应确定工艺参数及其所用设备。在上述条件确定后，应进行验证试验和稳定性考察。在配制过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，
9、应特别注意其均匀性。制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件，提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料，以保证制剂配制的一致性。制剂处方筛选、制剂成型需在一定的技术和配制设备下实现。制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。（3）直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求。在选择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考，并通过稳定性试验进行考察，所用直接接触制剂的包装材料和容器必
10、须有药品标准。4、配制生产研究配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。6根据确定的工艺路线、技术参数，结合生产设备进行三批大生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，提供研究数据，包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等，提供主要生产设备，建立生产工艺规程。二、质量研究技术指导原则（一）概述质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂研究的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对
11、性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的目的。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的质量研究。根据中药制剂的特点，质量研究包括下列内容：1、质量研究技术要求2、质量标准正文3、质量标准起草说明（二）基本内容1、质量研究技术要求中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对 3 批以上规格样品进行研究。根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的7项目和
12、方法。制剂的质量标准内容主要包括：名称、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏等。（1）处方及原料处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采用合法来源的药材入药。处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区
13、、直辖市的中药材标准中标注为“剧毒” “大毒” “有毒”及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）制法应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。（3）性状应根据至少 3 批以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型和形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化8状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。丸剂如系包衣者，应就丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。
14、（4）鉴别鉴别试验应具有专属性，能区别同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少提供两种方法研究资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的 1/2。方法建立后，需提供方法学验证资料。显微鉴别含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。理化鉴别理化鉴别主要以色谱方法为主，应注意选择专属性强、灵敏高、易观察的方法
15、。色谱鉴别包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以对照药材作为对照，或同时加以对照品作为对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。展开剂和流动相应避免使用毒性较大的试剂。薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、温度等，实验时应记录展开时的温度及相对湿度。气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱9峰保留时间一致。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料） ，样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。申报资料应提
16、供相关图谱，如显微鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对 3 批供试品、对照药材和/或对照品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。（5）检查应根据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果决定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。（6）浸出物未
17、建立含量测定项的中药制剂应建立浸出物检查。检查应根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的溶剂和方法，制定合理的限度。（7）含量测定中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、10贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量测定方法时，应进行方法学验证，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性，应提供相关研究图谱。含量限度指标应参考相应药材、饮片标准，根据样品实测数据制定，应提供至少 3 批样品、不少于 6 个数据的研究资料，应规定低限或制定限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药
18、） ，应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。2、质量标准正文（1）质量标准的编排顺序与一般要求标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、工艺、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方法按中国药典凡例和附录要求。（2）质量标准正文具体要求名称
