1、防微杜渐：ALK+晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌脑转移预防策略脑转移预防策略患者比例（%）Gurin A et al., J Med Econ 2015; 18(4): 312-22.局灶性症状语言障碍共济失调行为改变惊厥精神状态不稳定头痛脑转移的患者可能出现进行性衰竭症状TIA：短暂性脑缺血发作；脑转移诊断前：入组后任意时间起，至首次确诊脑转移 30天前时止（最长为期 1年）；脑转移诊断后：首次确诊脑转移 30天前起，至数据截止时止脑转移确诊前、后的患者症状脑转移严重降低患者生活质量脑转移增加健康相关经济负担J Med Econ 2015; 18:31222$6,692$1,813$5,8
2、77$49 $61$507$2,924$9,520$1,174脑转移诊断前、后的医疗费用急救治疗费用门诊治疗费用住院费用 药费其他医疗服务费用$111. Yoshida, et al. Lung Cancer 2016; 2. Crin, et al. J Clin Oncol 20163. Shaw, et al. Lancet Oncol 2017; 4. Kim, et al. J Clin Oncol 2017 5. Yang, et al. J Thorac Oncol 2017; 6. De Petris, et al. WCLC 2017 7. Johung, et al. J
3、Clin Oncol 2016； 8. Tao, et al. Thorac Cancer 2017 ALK+NSCLC患者脑转移风险高且预后差 接受克唑替尼治疗的 ALK+ NSCLC患者通常在 1年内复发， 40%的患者中， CNS是首个疾病进展部位 1 临床试验中，约 60-70%的克唑替尼经治患者基线时存在 CNS转移 2-5 在对 59名 ALK+ NSCLC患者进行的一项瑞典图表分析中， 56%（ n = 33）的患者确诊存 CNS转移，其中绝大多数发生于初治疗失败之后 6 约 40%的 ALK+ NSCLC癌患者在死亡时存在 CNS转移 7ALK = 间变性淋巴瘤激酶脑转移与预后
4、不良相关（ 39例中国患者的回顾性分析）：发生脑转移后的中位 OS = 9.4个月（所有患者的中位 OS： 32.0个月）ALK NSCLC的放射敏感性相对较差Hayashi H, et al. Anticancer Res. 2012 Oct;32(10):4533-7所有患者 EGFR 突变阳性（ n = 11） EML4-ALK 阳性（ n = 3） 双阴性（ n = 23）缓解率（） 73.0 90.9 66.7 65.2中位 PFS（ 95 CI） 11.6个月（ 5.1 - 18.1） 13.1个月（ 6.9 - 19.4） 4.2个月 *（ 3.5 - 5.0） 18.6个月（
5、2.6 - 34.6）中位 OS( 95 % CI ) 42.6个月（ 12.3 - 72.8） 67.5个月（ 15.4 - 122.7） 7.7个月 （ 4.6 - 10.7） 42.6个月（ 27.6 - 57.6）首次复发类型局部复发 8 5 0 3远处转移 22 3 3 16无 7 3 0 4根据 EGFR突变和 EML4 - ALK重排状态进行胸部放疗（ TRT）的临床结局PFS :无进展生存； OS：总生存； CI：置信区间； *p=0.037（ log-rank检验）、 p=0.007（ log-rank检验）、 vs. 双阴性， p= 0.052（ Fishers精确检验）放
6、疗对 ALK NSCLC脑转移患者疗效欠佳Clin Cancer Res. 2013;19(19):55235532.EGFR突变 ALK融合 KRAS突变 其他 所有患者按患者分层野内复发 0/21 (0%) 0/9 (0%) 3/17 (18%) 6/32 (19%) 9/79 (11%)远处脑转移 9/21 (43%) 7/9 (78%) 10/17 (59%) 13/32 (41%) 39/79 (49%)按病灶分层 原发肿瘤部位 0/164 (0%) 0/61 (0%) 3/105 (3%) 10/139 (7%) 13/469 (3%)酪氨酸激酶激活 其他 P按患者分层野内复发 0
7、/30 (0%) 9/49 (18%) 0.01远处脑转移 16/30 (53%) 23/49 (47%) 0.58按病灶分层 野内复发 0/225 (0%) 13/244 (5%) 0.001按分子亚型分层的，以及酪氨酸激酶活化肿瘤 vs. 其他肿瘤的绝对复发率 刀放射外科治疗（ GKRS）后的复发率； 44%的 ALK+ NSCLC患者接受过全脑放疗（ WBRT）上医治未病：ALK+ NSCLC脑转移预防策略脑转移预防策略肿瘤转移前微环境Liu Y, Cao X. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681.O2 O2 O2 O2TDSFs、 EVs 骨髓BMDCs基
8、质细胞TDSFs, EVs MDSCTANTregECM重塑低氧TAM休眠的肿瘤细胞 CTCsBVLV肿瘤细胞定植原发肿瘤继发转移部位肿瘤微环境TDSFs：肿瘤源性分泌因子； EVs：细胞外囊泡； BMDCs：髓源性细胞； TAM：肿瘤相关性巨噬细胞； Treg：调节性 T细胞； MDSC：髓源性抑制细胞； TAN：肿瘤相关性中性粒细胞；CTCs：循环肿瘤细胞； BV：血管； LV：淋巴管； ECM：细胞外基质转移前微环境 肉眼可见的转移播散性肿瘤 转移性肿瘤肉眼可见的转移准备阶段 许可阶段 进展阶段起始阶段脑转移的形成机制Reid Hoshide et al. Clin Exp Metast
9、asis (2017) 34:369376; Preusser M, et al. ESMO Open 2018;3:e000262.血管共生L1CAM介导的细胞粘附脑内转移性肿瘤细胞不断进展的关键机制脑内转移性肿瘤细胞不断进展的关键机制微转移时间肉眼可见的转移血管生成增殖侵袭外渗休眠存活并到达转移部位与微环境相互作用血管共生Valiente et al. Trend in Cancer 2018;4:176-196 尽管无法临床探测发现，但脑转移高风险的无症状患者中仍可能存在微转移灶。 初始转移的肿瘤细胞与肿瘤前微环境相互作用，靶向作用于这一过程中关键介质的药物将可能阻碍其生长，从而预防临床转移灶的形成。 靶向治疗（如 ALK抑制剂）可在进展至影像学检查可见的脑转移灶出现前，靶向杀灭肿瘤细胞。 血脑屏障透过率高 具有颅内抗肿瘤活性 颅外病灶控制好血管合并抑制剂（ L1CAM、 1整合素、丝氨酸蛋白酶）微转移 血管周围微环境不确定的时间段（数月 - 数年）临床前临床切除的转移灶肉眼可见的转移手术空腔未切除的肿瘤细胞靶向治疗（如：二代 ALK抑制剂）血管生成转换抑制剂（贝伐珠单抗）关键存活信号通路抑制剂（如： iPI3K）微环境相互作用抑制剂（如： iGap junctions）脑转移的预防策略
