1、,他汀类非降脂作用评价,中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平,他汀类药可能具有的非降脂作用（一）,改善内皮功能 所有5个他汀类药物内皮NOS表达、活性 所有5个他汀类药物一氧化氮合成 辛伐他汀、普伐他汀内皮素-1合成 辛伐他汀、阿托伐他汀抗氧化作用 辛伐他汀、普伐他汀、 氟伐他汀、阿托伐他汀抗炎作用 所有他汀类药物,他汀类药可能具有的非降脂作用（二）,白细胞内皮细胞黏附伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀内皮细胞黏附分子 辛伐他汀白细胞黏附分子 洛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀促炎细胞因子 所有5个他汀类药物主要组织相容性复合物-表达 普伐他汀、洛伐 他汀、阿托伐他汀 修饰斑块作用 辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐
2、他汀 阿托伐他汀,他汀类药可能具有的非降脂作用（三）,血管平滑肌细胞增殖和迁移 辛伐他汀、洛伐他汀 、氟伐他汀、阿托伐他汀血管平滑肌细胞凋亡 辛伐他汀、洛伐他汀、 阿托伐他汀新生内膜厚度 辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀巨噬细胞增殖和迁移 辛伐他汀巨噬细胞MMP表达和分泌 辛伐他汀、氟伐他汀抗血栓作用所有5个他汀类药物,他汀类药可能具有的非降脂作用（四）,血小板活性 阿托伐他汀巨噬细胞表达TF 辛伐他汀、氟伐他汀平滑肌细胞和内皮细胞PAI-1表达 辛伐他汀、洛伐他汀内皮细胞tPA 洛伐他汀抗血管生成作用 辛伐他汀血管血管内皮生长因子表达 辛伐他汀,他汀类药可能具有的非降脂作用（五）,血管基质金属蛋
3、白酶表达 辛伐他汀促血管生成作用 辛伐他汀内皮干细胞 辛伐他汀、阿托伐他汀心脏保护，抗心肌肥厚作用 辛伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀心肌肥厚 辛伐他汀、洛伐他汀梗死体积和心脏保护作用 辛伐他汀、 普伐他汀,他汀的主要非降脂有益作用,抗炎改善血管内皮功能,Anti-inflammatory actions of statins,Sposito AC, Chapman J. ATVB. 2002;22:1524-34.,LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen-1,VBWG,炎症影响斑块的稳定性 - 不稳定斑块单核细胞的渗透增加， - 斑块破裂部位
4、T淋巴细胞和巨噬细胞增多 - 细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶增加纤维帽的降解，因而影响粥样斑块的稳定性他汀类可抑制粥样斑块炎症 - 减少斑块中巨噬细胞的数量 - 增加间质胶原 - 降低趋化因子和金属蛋白酶的表达 - 激活PPAR,血管内皮功能及其重要性,合成和分泌血管活性物质：NO、ET、tPA、PAI-1、 vWF.调节血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化,血管内皮功能与动脉粥样硬化,血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和起动环节； 高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有内皮功能障碍； 保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性,动脉粥样硬化最早表现: 内皮功能受损Endo
5、thelial Dysfunction in Atherosclerosis.,血管内皮功能主要反映指标,内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。 FMD越小，内皮功能越差。一氧化氮（NO）：内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。 NO下降，代表内皮功能衰退内皮素（ET）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。 ET增加，代表内皮损伤,研究对象,研究组：50例 ，男33 例，女17例，平均年龄58.15.4岁 。其中
6、稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛26例 。冠心病确诊条件为：1、经心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史；2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变。,治疗方法,对照组：除降脂治疗外的所有冠心病治疗药物血脂康组：加用血脂康0.6, 2次/d; 治疗6周治疗前后检测高脂餐后的血脂谱、内皮功能和高敏CRP,方 法,超声检测：采用百胜AUU彩色多普勒超声诊断系统（Italy）和10MHz线阵探头 （D1 D0）/ D0100% 代表血流介导的血管舒张功能（FMD），即内皮依赖性血管舒张功能 （ D2 D0）/ D0100% 代表硝酸甘油介导的血管舒张功能（NID），即内皮非依赖性血管舒张功能,休息状
7、态下的肱动脉内径基础值（D0=3.47mm）,反应性充血后的肱动脉内径值（D1=3.76mm）,含服硝酸甘油后的肱动脉内径值（D1=4.31mm）,CRP降低与内皮功能改善呈正相关,血脂康治疗6周后无论空腹或高脂餐后内皮功能均改善,他汀类的非降脂作用的临床益处（1）,心脏保护抗心肌缺血治疗慢性心衰抗心律失常延缓瓣膜病变进程,抗心肌缺血作用,高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。它汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。,他汀治
8、疗对心肌缺血的影响,Andrews TC et al. Circulation. 1997;95:324-328.,他汀类改善心肌血流灌注,采用静息和应激SPECT 心肌灌注显象(MPI).25例冠心病, 普伐他汀(40mg/d)治疗6个月.TC降低26%; LDL-C降低32%;TG降低30%.总应激积分(summed stress score, SSS)从13.36.0降至10.37.3; 11例(48%)明显改善, 10例(43%)无变化; 2例(9%)恶化.Schwartz RG, et al. JACC. 2003:42:600-610,临床观察 CHF常规治疗组：给予洋地黄、利尿剂
9、、血管紧张素转换酶抑制剂等；辛伐他汀组：在常规治疗基础上，加服辛伐他汀（舒降之），每晚20，治疗期限为15天。,治疗前后细胞因子及LVEF比较 (xs),与本组治疗前比较，1P0.05，2P0.01；与常规治疗组治疗后比较，3P0.05。,短期他汀治疗改善扩张型心肌病患者的症状与心功能Node K, et al. Circulation,2003;108;839-843,63例症状性、非缺血性、扩张型心肌病。辛伐他汀5mg/d，4周后增至10mg/d，治疗14周。辛伐他汀治疗后LVEF增加（从34%增加至41%。TNF、IL6和BNP明显下降。,Are Lipid-lowering drugs
10、 also antiarrhythmic drugs?(JACC,2003;42:81-7),抗心律失常与植入性除颤器比较（AVID）试验 为VF/VT伴晕厥心肺复苏成功者、持续性VT伴EF0.40,服用抗心律失常药物（索他洛尔或胺碘酮）或ICD。713例冠心病患者，564例（79%）未服用降脂药物，149例（21%）服用了降脂药物（79%为他汀类，19%为贝特类，2%为胆酸隔置剂）。,追踪月数,非降脂组,无VT/VF的比例,降脂治疗组,12,24,36,P=0.003,VT/VF发作危险性降低40%,(JACC,2003;42:81-7),他汀类抗心律失常的可能机制,延缓斑块进展或促进斑块消
11、退稳定斑块改善冠脉内皮功能, 减轻心肌缺血抗氧化作用, 减少氧自由基对心肌损伤改善对心脏植物神经控制功能,Lipid Lowering by Pravastatin Increases Parasympathetic Modulation of Heart Rate G i2, a Possible Molecular Marker for Parasympathetic Responsiveness Circulation. 2003;108:2743,普伐他汀降低胆固醇可使心脏对副交感神经的反应性增加其分子基础可能是 G i2 表达的变化,他汀类的非降脂作用的临床益处,治疗非心血管疾病骨质
12、疏松类风湿性关节炎老年性痴呆多发性硬化症,他汀治疗非心血管疾病的作用机制,他汀的抗炎作用他汀的免疫调节作用他汀降胆固醇作用人类的胆固醇基础值太高老年性退行性病变可能与人类的胆固醇基础值高有关?,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,法尼焦磷酸（FPP）,鲨烯,胆固醇,牻牛儿牻牛儿基二磷酸（GGpp）,蛋白异戊烯化(Ras and Rho),statins,HMG-CoA还原酶,他汀类的非降脂作用机制？,非降脂作用继发于血脂降低（非降脂效应）他汀的直接作用,他汀非降脂作用的总评价,研究热点拓展他汀类临床应用范围有助于某些疾病发病机制和干预新思路的探索指导临床应用尚需大规模的临床试验提供证据,
13、他汀类的非降脂作用机制,小GTP结合蛋白，在调节细胞生长、分化、基因表达、细胞骨架组装、细胞流动性、蛋白和脂质流动、核转移和宿主防御起关键作用。大多数小GTP结合蛋白如Rho、Rac、Rab、和Rap的激活需要尨牛儿基牦牛儿基二磷酸化合物，仅有极少数需要焦磷酸法尼酯化。,他汀非降脂作用在人体内难以验证（一）剂量上存在差异,多数体外实验他汀类药的浓度显著高于临床上病人应用的有效剂量。有些动物实验所用的他汀类药浓度太低，并不能影响血脂浓度；实验动物的血脂浓度本身太低，以致无法观察他汀类的降脂效应。因此，体外或动物研究的结果难以直接用来解释临床上的获益。,（二）直接作用与间接效应难以分辨,他汀类药的
14、最突出作用是降低TC或LDL-C许多研究证实，无论采取什么方式，只要使TC或LDL-C降低，血管内皮功能就会改善，体内炎症反应可减轻，血栓形成的倾向性降低。如血浆净化。他汀类改善冠状动脉内皮功能的作用，很可能是其降低血脂后产生的效应，而并非直接他汀类的直接作用。,（三）在人体验证存技术上的障碍,在人体内检测类异戊二烯中间产物的增加，明确与他汀类非降脂作用相关的途径，在人体内尚无法完成。短期应用他汀抗炎不降脂，这种结果并不能推论长期他汀类治疗也同样如此。将接受他汀类治疗者与另一组未用他汀类但血浆胆固醇水平相同者进行比较。这种方法显然未将人体内胆固醇的长期作用与短期变动所产生的效应加以区别，研究方法存在很大的局限性。,他汀类非降脂作用的特点,作用种类非常多（30余种） Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lowering-are they clinically relevant ? Eur Heart J, 2003;24:225-248作用机制还不清楚在人体内难以验证临床利弊尚难定论,谢谢大家！,
