1、内容提要 n 肾上腺皮质功能 n 糖皮质激素的药理作用、作用机制、临 床应用及不良反应 肾上腺皮质位置 肾上腺髓质 肾上腺皮质 肾上腺结构与功能示意图 髄質 球状帯 束状帯 网 状帯 球状帯 盐皮质激素 束状帯 糖皮质激素 网状带 性激素 皮 质 肾上腺 肾上腺皮质分泌的激素 球状带 15 束状带 78 网状带 7 盐皮质激素 糖皮质激素 性 激 素 内 外 肾上腺皮质激素类药物 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素 -血管紧张素 (Renine-Angiotensin)调节 束状带：糖皮质激素 (Glucoc
2、orticoids) 氢化可的松 (cortisol); 影响三大物质代谢及其他 受 ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节 网状带：性激素 (Sex Hormones) 1 糖皮质激素 Glucocorticoids， GCs 化学结构 n 化学结构 ： 皮质激素的基本结构为 甾核 活性基团： C3酮基、 C4 5双键、 C20羰基 n 糖皮质激素与盐皮质激素比较： n GCS的特点： C17羟基， C11有氧或羟基 构效关系 n Modifications for anti-inflammatory actions F CH3 CH3 1双键的引入 ：其抗
3、炎作用及对糖代谢的影响增加 45倍，而对电解质代谢的影响减小。 可的松 氢化可的松 泼尼松龙 (强的松龙 ) 泼尼松（强的松） 2羟基的引入 曲安西龙 地塞米松 抗炎作用加强，水、钠潴 留作用几无变化 3甲基的引入 抗炎作用显著增强，但对水、钠 潴留几无影响，持续时间延长。 4氟的引入 氢化可的松 氟轻松 其抗炎作用与水、钠潴留作用也显著增加。 小剂量 (生理剂量 ) 调节三大物质、水、电解质代谢 大剂量 (药理剂量 ) 产生 “四抗 ”等药理作用 使三大物质、水、电解质代谢紊乱 不良反应 临床应用 糖皮质激素的药理作用 对物质代谢的影响 a 作用： 血糖 ，肝糖元、肌糖元含量 b 机理： c
4、 大剂量使用后果： 血糖 糖尿 诱发加重糖尿病 (禁用 ) 胰岛素分泌 （生理表现） 促进脂肪合成， 血糖 1 糖代谢： 2 蛋白质代谢 a 作用：合成 ，分解 b 大剂量使用后果： 生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松， 淋巴组织萎缩， 伤口愈合延迟 。 c 防治 ： 饮食疗法 (高蛋白低糖 ) 使用同化激素 3 脂肪代谢 a 作用： 促分解，抑合成。 b 大剂量使用后果 ： 血中脂肪酸 ，胆固醇 动脉硬化 血压 激活皮下四肢脂肪酶 四肢脂肪分解 脂肪重新分布于面、背及臀部 满月脸、水牛背 向心性肥胖 又因 胰岛素分泌 促进脂肪合成 脂肪重新分布 ，形成向心性 肥胖 4 水、电解质代谢 a
5、 类似醛固酮的作用 保 Na+ 水钠潴留 水肿、血容量 血压 排 K+ 血 K+ 诱发强心甙中毒 b 减少钙、磷吸收，增加尿排 血钙 、 血磷 骨质脱钙 药动学 脂溶性高 1 口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松） 口服吸收速率与脂溶度成正比； 2 氢化可的松的 PB高 达 90% (80%与 CBG结 合， 10%与白蛋白结合）， 10%为游离型； 肝、肾疾病时，游离型 GC增加。 3 肝脏的活化（ 可的松，泼尼松 ） 或灭活（还原、结合反应）。 药理作用 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等 糖皮质激素 glucocorticoids， GCs 1抗炎作用 n 作用强，影响面大。 n 非特异的对症治疗。
6、n 在炎症反应的早期和后期都有效 : 早期 减轻红、肿、热、痛； 后期 减少疤痕粘连。 抗炎作用的利弊： 能减轻炎症反应所致损伤， 但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力 （停药后发生炎症扩散）。 炎症表现 早期： 血管舒张 血浆外渗 组织水肿 WBC 募集 红、肿、热、 痛 功能障碍 晚期： 纤维母细胞增殖 结缔组织增生 疤痕生成 伤口愈合 （ 1）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素 1的生成 抑制 PLA2 AA PGE 2、 PGI2、 LT生成 抗炎； 粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出 抗炎作用机制： 抑制炎性介质 及调节多种细胞因子 (
7、cytokine)的产生与释放 。 诱导 ACE 促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛 抗炎； PGs的生物合成及作用 LTA4 膜磷脂 花生四烯酸 PLA2 COX （环加氧酶） 5-HPETE 环内过 氧化物 TXA 2合成酶 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 甾体抗炎药 LTB4 LTD4 LTC4 LTE4 非甾体抗炎药 脂氧酶 PGI2合成酶 抗炎作用机制 ： （）调节细胞因子的产生： 抑制致炎因子 白细胞介素 (interleukin, IL) IL-1,2,6,8, 及肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF )等的基因转录； 促进抗炎因子 IL-10
8、和 IL-1受体拮抗剂 (IL-1 receptor antagonist)的表达。 （）抑制 NOS的活性： NO能增加炎性部位的渗 出、水肿形成及组织损伤等。 2、抗免疫作用 n 巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理 ，淋巴 细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ； n 抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如 IL- 1、 IL-2、 IFN- 、 TNF等）而阻断免疫细 胞内信息的传递 抑制免疫过程； n 抑制免疫反应的最终后果 炎症 抑制免疫反应全过程 n 治疗量抑制细胞免疫 ，降低过强的免疫反应 （变态反应、自身免疫反应及排斥反应等）， 减轻免疫损伤 。 n 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少。 弊 ：长期
9、使用可 降低机体 的 自身防御 能力， 易受感染。 对抗内毒素的致死作用 内毒素剂量 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松： 1mg/鼠 /d8 3、抗毒作用 糖皮质激素 显著 提高机体耐受 细菌内毒素的 能力 -退热，改善毒血症（ DIC）； 特点： 不能直接中和 内毒素 对 外毒素和 其它 毒物 无影响 4、抗休克作用 加强心肌收缩力 CO （ 溶酶体） 膜稳定作用 -减少 “心肌抑制因子 ”的产生 解除血管痉挛，抑制血小板聚集 改善微循环 。 是抗炎、免疫
10、抑制、抗毒作用的综合结果， 也与以下因素有关： 5、其他药理作用 刺激骨髓 -血中 RBC、 中性粒细胞 、 血小板 淋巴细胞、单核细胞 刺激 CNS -儿童惊厥。 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌 -久用致消化性溃疡。 分子机制 与 GCs受体（ GCR）结合后 发挥作用 糖皮质激素受体 在未激活的情况下 与热休克蛋白 90结 合，当与糖皮质激 素结合后， HSP90离 开。 糖皮质激素与 其受体结合成复 合物二聚体，移 行至核内，激活 相应的基因转录 。 分子机制 n （ 1） GCR的活化： GCR广泛存在于许 多组织的细胞浆中，处于非激活状态， 和几种蛋白（ HSP90、 HSP70、亲免疫 蛋
11、白等）结合成为复合体。 n （ 2）活化的 GC-R与其他转录因子的相 互作用同样调节 GCs发挥作用 GC GC-R 结合 HSP90等蛋白脱离 GCGC-R 复合物 （ 活化的 GC-R） （ 1） GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆 中，处于非激活状态，和几种蛋白（ HSP90、 HSP70、 亲免疫蛋白等）结合成为复合体。 与特异性 DNA位点结合 （ GRE; nGRE) 进入细胞核内 基因转录增加或减少 mRNA水平改变 生物学效应 改变相关蛋白的水平 活化的 GC-R （ 2）活化的 GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节 GCs发挥作用 转录中介因子 共调因子
12、or 相互作用 促进靶基因表达 抑制转录因子活性蛋白表达 减少 IL-2、 IL-4、 IL5等表达 抑制核因子 -kB (NF-kB)表达 减少炎细胞 因子、趋化 因子、粘附 因子等表达 抗炎、抗免疫等效应 临床应用 n 1. （小剂量） 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症 （肾上腺危象和 Addisons病） 、 脑垂体前叶功能减退症 及肾上腺次全切除术后。 临床应用 n 1（小剂量） 替代疗法 n 2. 严重感染 如： 中毒性菌痢 目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解 症状， 防止脑、心等重要器官的损害 ，利于病人度 过危险期， 防止某些炎症的后遗症 ，避免粘连影响 功能。
13、必须指出： GC无抗菌作用，且降低机体的防御功 能， 必须伍用足量有效的抗生素 ； 病毒感染一般不用； 抗菌药物不能控制的感染如 水痘、麻疹、霉菌 感 染 严禁使用 。 临床应用 n 1（小剂量） 替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等， 缓解症状 临床应用 n 1（小剂量） 替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克 （辅助治疗） 感染中毒性休克为首选（ +抗菌药）， 过敏性休克为次选，心源性休克要结
14、合病 因，低血容量休克补液。 临床应用 n 1（小剂量） 替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克 （辅助治疗） n 5 血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障， 粒细胞减少，血小板减少症等。 临床应用 n 1（小剂量） 替代疗法 n 2. 严重感染 n 3 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应 n 4 抗休克 （辅助治疗） n 5 血液病 n 6 局部应用 对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等有疗效 不良反应及防治 1 久用可致： 医源性皮质机能亢进症， 表现为物质代谢和水盐 代谢的紊乱 （库兴综合征），一般停药后消失； 用药
15、期间 饮食 应注意 “三高二低 ”即： 高蛋白、高钾、高钙， 低糖、低钠。 医源性皮质机能亢进症 （ 柯兴征， cushing syndrome）。 伤口愈合迟缓。 诱发、加重感染（结核病）。 诱发、加重溃疡病。 诱发心血管病、精神失常、癫痫等。 1 久用可致： 1 久用可致： 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 2 久用骤停反应（ 停药反应 ） （ 1）医源性肾上腺皮质功能不全 (2) 反跳现象 （ 3）停药症状 下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质 糖皮质激素分泌的调节 CRH ACTH 短 反 馈
16、 长 反 馈 (-) 糖皮质激素 (-) (-) 肾上腺皮质激素分泌的调节 ACTH 糖皮质激素 分泌高峰 早上 8点 负反馈 抑制促进分泌 肾上腺 垂 体 2 久用骤停反应（ 停药反应 ） 严重者可发生肾上腺危象，应严加防范。 产生原因 ： 大量使用 GCS 通过负反馈 使垂体前叶 ACTH分泌 肾上腺皮质 萎缩 突然停药 外源性 GCS消失，内源性 GCS不能产生 体内 GCS 生理剂量 抗应激力下降，医源性皮质机能减退症 ； * 长期应用 GCs 下丘脑 -垂体 -肾上腺皮质系统抑制 ACTH 分泌 肾上腺皮质功能 ； 反跳现象； “反跳现象 ”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原 发
17、病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状。 “停药症状 ”，出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热 、情绪低沉等。 临床表现 a 有计划的 缓慢停药 ， b 尽量采用间歇疗法（ 隔日疗法 ）， c 停药后 1-2年遇应激状况，应 适当补充 皮质激素。 d 停药过程中适当补充 ACTH。 3 畸胎。 防治措施 ： 应用注意事项应用注意事项 严重高血压、糖尿病、孕妇、严 重精神病、癫痫、病毒或真菌感 染、活动性消化性溃疡、新近胃 肠吻合术、骨折、创伤修复期、 角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进 症等 禁忌症禁忌症 糖皮质激素的给药方法 根据病情可采用以下方法 1 大剂量突击疗法 -用于重症抢救
18、，连用时间不超过 35天 。 2 一般剂量的中、长程疗法 -反复发作的慢性疾病。 3 小剂量补充疗法 -替代治疗。 4 隔日疗法 长期疗法中对某些慢性病采用隔日法 定义： 将 一日量 每天早晨顿服或将 二日量 隔日 早晨顿服 根据： 皮质激素分泌的时辰规律 晨高夜低 ； 优点： 可 减轻 对 垂体 肾上腺皮质轴 的 负反馈 ， 避免医源性皮质机能不全的发生。 分泌：氢化可的松分泌量： 20mg/天 应激： 200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律：最高：早晨 6 8 时 最低：晚上午夜 12时 n 药物相互作用： n 1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。 n 2. 与水杨酸盐合用时： n 诱发消化性溃疡的发生率。 n 3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。 n 4. 降糖药的疗效。 n 5. 抗疑血药的疗效：加大剂量
