1、毕业论文 文献综述 化学工程与工艺 分子钳在识别中的应用和展望 一 . 前言 分子钳是近年来开拓的一种新型人工受体模型，在分子识别、仿酶催化、分子器件等领域引起越来越多的关注 1-3。这类受体不仅结构上具有相当于天然受体的空腔，且可根据需要设计成不同大小、不同种类的官能化的受体，通过在裂穴内的进一步化学修饰， 即可提供一个与底物恰当互补的微环境。 从而对客体产生良好的识别配合作用 4-5。近些年来，文献报道了一系列以胆甾 6-7、胍盐 8-9、杯芳烃 10-11、芳杂环 12-13分子钳人工受体 。酰腙类化合物由于其分子结构中含有一类亚结构基团 (CONHN CH)，酰腙的 NH 可作为氢键的
2、供体用于分子识别中。间苯二氧乙酸具有刚性分子骨架，由间苯二氧乙酸和芳酰腙两部分组成的分子钳可望通过氢键和 -重叠作用对有机小分子产生识别配合，因此及时设计合成这类分子钳人工受体具有重要的理论意义和潜在的应用价值。此外，随着人们环保意识的提高， 绿色合成的方法越来越受到人们的推崇。微波无溶剂合成技术是绿色合成方法之一，近年来引起人们的广泛关注 14-15。 利用微波无溶剂技术来合成分子钳人工受体方面有着浓厚的研究 兴趣，并取得了可喜的研究进展 16-18。 二 . 分子钳的特点 分子钳 (molecular tweezer)又称分子裂缝 (molecular cleft)，其主要结构特征是坚硬的
3、分子骨架作隔离基 (spacer)，连接芳 (杂 )环构成刚性受体 (rigid receptor)，功能化基团汇聚于分子钳内与其互补的底物形成夹心配合物。 这类受体不仅结构上具有相当于天然受体的空腔，而且可根据需要设计成不同大小、不同种类的官能化受体，通过对分子裂缝的进一步化学修饰 ，即可提供一个与底物恰当互补的微环境，从而借助于 氢键、静电引力、范德华力、疏水作用以及 - stacking作用等非共价作用实现对各种客体的识别作用。 分子钳由于其具有结构灵活及易于将穴内功能基汇聚于受体与底物结合的活性部位上等特点，因而对于实现主 -客体形状、大小匹配和功能团互补也特别有效。 三 . 分子钳的
4、种类 1、胆甾类分子钳 胆甾因其具有刚性的凹面结构和固有的不对称性，是构筑人工受体的理想结构单元。胆甾骨架中指向凹面中心的羟基可以经过不同的化学修饰构筑成各种类型的分子钳人工受体。以脱氧胆酸为例。以脱氧胆酸构筑的钳形受体对氨基甲酸酯具有良好的对映选择性 识别性能 19 。其识别作用的推动力主要来自钳形受体与底物之间的互补氢键、受体与底物芳环之间的 -stacking 作用及疏水区域的 Van der Waals作用等非共价作用力的综合效应 ， 并且钳形受体裂穴的大小、形状不同和钳形受体 arm上所连基团及位置的不同所造成的微环境效应对识别作用具有很大影响。 2、胍盐类分子钳 胍基可以在很宽的
5、pH值范围内保持质子化，使得其识别客体阴离子时，既能形成很强的两性离子氢键，又有静电吸引作用。如果在胍盐受体的裂穴内增加氢键授受部位，则可提高其对羧酸或磷酸根阴离子的识别作 用。 3、 杯芳烃类分子钳 杯芳烃是一类具有独特三维结构的大环化合物 ， 成为继环糊精和冠醚之后的第三代超分子主体化合物 ， 在主客体化学领域显示了良好的应用前景 ， 因而受到科学工作者的广泛关注20-21。杯芳烃具有结构灵活多变 ， 易于修饰的特点，通过引入各种官能团，得到满足多种化学和物理性能要求的杯芳烃衍生物 22-23。尤其是在杯环上引入适当基团所得到的人工受体，能借助于氢键、静电作用、范德华力、疏水作用及 - s
6、tacking 作用等非共价键作用来识别客体分子，从而实现配合、催化、能量转换等特殊功能。 4、 芳杂环类分子钳 目前 ， 对中性分子的识别是生物有机化学研究的热点之一。受体与中性分子之间除了形状和尺寸要相互匹配之外，它们之间精巧的键合关系和区域互补对分子识别也起着重要作用。芳杂环 Schiff base型分子钳对中性分子的识别性能的研究不仅对于进一步理解和研究这类超分子体系中非共价键作用具有重要的学术意义 ， 而且具有很好的应用前景。这一类钳形受体与尿素、巴比妥、二苯甲酮等中性分子均可形成 1： 1的超分子配合物 , 尤其对二苯甲酮具有很强的识别配合性能。 5、其它类型分子钳 二茂铁两个环戊
7、二烯之间的距离为 3.25 ，该距离正好与 DNA分子中形成 -堆叠作用碱基对之间的距离相当。因此， Inouye等 24将两个氨基吡啶单元引入二茂铁环戊二烯环上， 合成了分子钳 1。 该受体在多种核苷、二聚核苷以及多聚核苷存在下 ， 选择性地识别二聚核苷 TPT，识别作用的推动力为多重氢键的协同作用。二茂铁钳形受体 2在 CDCl3中，在 3个氢键 -Stacking作用下，选择性地识别碱基 1-丁基胸腺嘧啶 ， 结合常数为 103 Lmol 125 (Scheme 1)， Raposo等 26报道的钳形受体 3，在 DMSO中以多重氢键识 别磷酸根阴离子，结合常数为 1.1104 Lmol
8、 1。Rebek等 27运用 Kemps三酸和芳胺缩合得到了一系列钳形受体，受体 4是其典型代表，这些受体可选择性地识别键合腺嘌呤衍生物，并且受体中的芳环面积越大，稳定常数越大，这表明除了受体内酰胺基和腺嘌呤之间的互补氢键识别点之外，还存在第二个识别点，即受体的芳环和腺嘌呤芳杂环之间的 stacking作用。在以往的文献报道中 ， 用于识别苯衍生物的分子钳主体均借助 - stacking来达到识别配合目的，而关于疏水作用为推动力的分子识别性能研究迟迟未见报道。 最近， Hisao等 28设计合成了一种水溶性分子钳受体 5，它的两个菲基间的空腔具有很好的疏水性，其宽度和深度与苯衍生物十分匹配，而
9、附加的离子基团在空间构象上远离空腔。经紫外滴定实验证明，在水和甲醇的混合溶剂中对 1,3-二磺酸苯和对甲氧基苯酚有良好的识别配合作用，主客体间形成 1 1型超分子配合物，其结合常数分别高达 3.3104 和4.0104 Lmol 1 (Scheme 2)。 四 . 分子钳的识别作用 近年来，氢键在分子识别中的作用受到越来越多的关注。许多人工受体的裂隙或孔穴中包含多个氢键结合部 位 。 当其与适当的客体分子配合时，发生多重氢键协同作用，从而导致强的选择性配合 29-31。 1、对中性分子的识别 研究人工受体对中性分子的识别是现代生物有机化学中具有挑战性的课题 32。非共价键作用是分子识别的主要推
10、动力。在生物、化学、材料科学中，非共价键作用力对决定超分子体系的三维结构和功能特征起着重要的作用 33。氢键是这些非共价键作用中最为重要和强大的作用力之一。尽管单个氢键作用的能量很小 (412 2914 kJmol - 1)，但是在受体中多重氢键协同作用可导致对客体分子强的选择性结合。主客 体间形成的氢键数目越多，其结合常数也越大。 2、 对阴离子的识别 阴离子在生物体中起着重要的作用。它在生物系统中起到携带基因信息、参与酶的形成34-35的作用。但在工业生产中众多含有阴离子的废液也会对环境造成污染，因而，对阴离子的识别成为超分子化学中一个被广泛关注的课题。尤其是基于识别阴离子的化学传感器引起
11、人们极大的兴趣。阴离子比其等电荷的阳离子半径大，具有较小的电荷密度，因而静电作用在阴离子的识别过程中相对于阳离子来讲是次要因素，特别是对于电中性受体，识别阴离子的推动力主要来自于主体与客体之间的氢键作用 。同时主体侧臂上取代基的变化所导致的微环境差异、主体与客体在尺寸和形状上的匹配均对识别有重要的影响。 3、对尿素、尿酸及其衍生物的识别 尿素是新陈代谢的分泌物，在生理学上可以作为蛋白质的变性试剂，在高技术领域中可用作生物传感器。 因而对脲及其衍生物的识别研究具有重要意义。由间苯二甲酰基桥连两分子氨基吡啶或氨基萘啶所形成的分子钳能识别尿素与环脲衍生物 36。 Wilcox等 37合成了既具有刚性
12、 ， 又具有手性的钳形受体 ， 该受体以 5 ,11-二亚甲基 6f - 1， 5 -二苯并吖辛因作隔离基桥 连两分子苯甲酸构筑而成，与环脲衍生物生成极为稳定的 1 1型超分子配合物，结合常数高达 105 Lmol 1。 由稠杂环衍生的刚性分子钳，因其键旋转被抑制，具有大的刚性平面骨架和高度的预组织性，通过与底物产生多重氢键作用，导致高效、高选择性地识别脲及其衍生物 38-40。 4、 对羧酸的识别 由于许多生命过程都包含对羧酸的识别，因而羧酸是分子识别研究领域中重要的底物分子。氨基吡啶是识别羧酸的优良结构单元。在识别过程中，羧酸氢正好与吡啶氮原子、羧酸羰基与酰胺氮氢质子形成互补二重氢键。由于
13、羧酸氢与酰胺氮氢质子 具有相对的正电二级排斥作用，使得其形成氢键的能力不及脲、硫脲 ,通常仅在非极性溶剂中才能形成有效的氢键。 分子钳不仅对以上这些化合物有识别作用，而且对一些 生物碱和杂环化合物、其他有机小分子都有识别作用。 分子识别作用的研究方法： 超分子化学中的识别配合作用可以通过很多不同的物理方法进行表征。 结合常数的测定是对这些配合物定量分析的一部分。 测定结合常数的方法很多，一般有紫外分光光度法、荧光法 、 核磁共振法、圆二色谱法、质谱法、红外光谱法、电位分析法、溶剂萃取、量热法等 ,并建立了一系列的理论及经验公式计算形成超分子 配合物的结合常数，定量地考察识别作用的强弱程度。在众
14、多的测定方法中，常见的有紫外可见分光光度滴定法和核磁共振滴定法。 五 . 分子钳的新合成方法 1、 分子钳的 微波辐射干法合成法 微波辐射无溶剂条件下的有机反应具有清洁、快速、高效、经济、产物易纯化等优点，已成为有机化学领域中的一个研究热点 41-42。在芳杂环分子钳人工受体的合成研究中，化学家们着重于设计和合成具有各种结构的模型化合物，而在合成时又大都采用溶剂，用传统的常规加热方法进行 ,这些方法不同程度地存在反应时间长、选择性差、产率低、有机溶剂易燃等问题 。微波炉中的 敞口干反应 正好解决了常规法的这一难题，同时又避免了大量有机溶剂的使用，对解决环境污染具有重要的现实意义。 与经典合成方
15、法相比，微波干法具有以下优势： (1)不受溶剂沸点、挥发性等因素影响，反应可在较宽的温度范围内进行； (2)反应速度增大 100 240倍，大大的缩短了反应时间； (3)目标物分子钳的产率得到较大的提高。微波干法反应的产率在 88% 95%之间，而一般溶剂反应的产率在 16% 42%之间。因此微波干反应法是合成手性芳酰胺分子钳人工受体的一种对环境友好、简便、快速、高效的好方法。这一新的 技术应用于人工受体的合成研究，对实现传统的化学合成 “ 绿色化 ” 具有重要学术意义和应用价值。 2、分子钳的超声波辐射合成法 合成具有手性分子识别的芳酰胺分子钳具有十分重要的意义。在合成新型分子钳化合物时最初
16、采用传统合成方法，即先合成适当的隔离基 ， 再和手臂化合物反应得到分子钳化合物，该法副反应多 ， 后处理及纯化困难 43-47 。四川大学课题组 48-50在微波辐射下，设计并合成了系列新型分子钳 ， 使化学反应速度大大加速 ,产率也明显提高，但微波辐射促进有机合成有微波辐射不均匀，重复性差以及难于工业化的缺点。但鉴于 超声波辐射应用于有机反应 ， 具有加快反应速度、缓和反应条件和提高产品收率的优点 51-53，合成了一种手性芳酰胺分子钳，并通过正交实验法优化了合成工艺条件。研究表明 ， 在超声波辐射下 ， 合成此类分子钳不仅大大缩短了反应时间 ,而且超声波辐射下有机合成比微波合成更具工业化前
17、景。 这两种方法解决了环境污染问题，也同时提高了产品的产率。是两种环境友好型的合成方法。对今后人工合成分子钳的研究产生深远的影响。 六 . 结果与讨论 综上，分子钳的优越性不仅在于它们的合成较大环化合物的改造、功能化更便捷而较易实现，且通过 多种多样隔离基的选择，可提供适宜的多样性孔穴；由于刚性骨架阻止了 P2体系的相互缔合，使功能团可聚集在受体活性部位上。更为重要的是，刚性结构所提供的形成氢键的能力弥补了大环聚醚的仅靠离子键力和环糊精仅依靠相应大环化合物的疏水作用的局限。作为一支异军突起的新领域，近十余年来分子钳的发展极为迅速。尤其是一些高效性、高选择性识别生物分子的钳形受体的设计与合成成功
18、，显示出新型人工受体 分子钳在超分子化学及仿生化学研究中的巨大潜力与诱人的前景。然而，由于分子钳都是由一个刚性的隔离基桥连两个手臂而构成，手臂既要保持一定 的柔韧性， 又要具有一定的刚性，若柔韧性过大， 则可导致识别性差，甚至没有识别作用，因此手臂的选择十分重要。此外， 目前文献报道的分子钳受体的手臂以非手性单元居多，而手性单元则比较少，鉴于手性识别在生命过程中的重要作用，因而设计合成隔离基和手臂都是手性的分子钳受体，用于选择性识别生命过程中的手性生物分子是这一研究领域今后应重点发展的方向。 六 . 参考文献 1 Gao, X.; Liu, F.; Lu, G.-Y. Chin. J. Org
19、. Chem. 2005, 25,1021 (in Chinese).(郭勋 , 刘芳 , 陆国元 ,有机化学 , 2005, 25, 1021.) 2 Liao, J. H.; Chen, C. T.; Fang, J. M. Org. Lett. 2002, 4, 561. 3 Siracusa, L.; Hurley, F. M.; Davis. A. P.; Dresen, S.; Lawless,L. J.; Prez-Payn, M. N. Org. Lett. 2002, 4, 4639. 4 Rebek, J. Jr. Science 1987, 235, 1478. 5 Mu
20、, Q.-M.; Peng, Y.; Zhao, Z.-G.; Chen, S.-H. Chin. J.Org. Chem. 2004, 24, 1018 (in Chinese). 6 Kim, K. S.; Kim, H. S. Tetrahedron 2005, 61, 12366. 7 Sailesh Upreti, M. C.; Pandey, P. S. Tetrahedron 2007, 63,171. 8 Segura, M.; Alczar, V.; Prados, P.; Mendoza, J. D. Tetrahedron 1997, 53, 13119. 9 Wang,
21、 Z. S.; Lu, G. Y.; Gou, X.; Wu, H. M. Supramol.Chem. 2003, 15, 327. 10 Liu, S. Y.; He, Y. B.; Wu, J. L.; Wei, L. H.; Qin, H. J.;Meng, L. Z.; Hu, L. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1582. 11 Liu, Y.; Chen, Y.; Inoue, Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 7209. 12 Nemoto, H.; Kawano, T.; Ueji, N.; Sakamoto, N.; Araki
22、, T.;Miyoshi, N.; Suzuki, I.; Shibuya, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 551. 13 Wei, W.; Zhang, Y. M.; Wei, T. B. Chin. J. Chem. 2008, 26,1935. 14 Xu, J.-X. Prog. Chem. 2007, 19, 700 (in Chinese).(许家喜 , 化学进展 , 2007, 19, 700.) 15 Polshettiwar, V.; Varma, R. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41,629. 16 Zhao, Z.
23、G.; Liu, X. L.; Zhou, C. E. Chin. Chem. Lett. 2007,18, 1067. 17 Zeng, B. T.; Zhao, Z. G.; Liu, X. L.; Shi, Y. Chin. Chem.Lett. 2008, 19, 33. 18 Zhao, X. X.; Zhao, Z. G.; Liu, X. L.; Wu, X. M. Chin.Chem. Lett. 2009, 20, 397. 19 薛翠花 , 牟其明 , 陈淑华 .化学学报 , 2002, 60( 2) : 355 359 20 Huang, Z.-T.; Yang, L.-
24、M. Prog. Chem. 1994, 6, 173 (in Chinese).(黄志镗 , 杨联明 , 化学进展 , 1994, 6, 173.) 21 Timmerma, P.; Verboom, W.; Reinhoudt, D. N. Tetrahedron, 1996, 52, 2663. 22 Bohmer, V. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 713. 23 Li, X.; Upton, T. G.; Gibb, C. L. D.; Gibb, B. C. J. Am.Chem. Soc. 2003, 125, 650. 24 I
25、nouye, M.; Takase, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40,1746. 25 Inouye, M.; Itoh, M. S.; Nakazumi, H. J. Org. Chem. 1999,64, 9393. 26 Raposo, C.; Almaraz, M.; Martn, M.; Weinrich, V.;Mussns, M. L.; Alczar, V.; Caballero, M. C.; Morn, J. R.Chem. Lett. 1995, 759. 27 Rebek Jr, J. Science 1987, 235, 1478
26、. 28 Hisao, N.; Tomoaki, K.; Nobuo U. Tetrahedron Lett. 2005,46, 551. 29 李东红 ,陈淑华 ,赵华明 . 化学研究与应用 ,1999 ,11 (3) :2211. 30 Shyamaprosad G, Rakhi M. Tetrahedron Letters , 1997 , 38 (9) : 16191. 31 Denise M, Xiaohong C , Erik V A. Tetrahedron , 1995 , 51 (2) :3531. 32 Suk , K. C. ; Donna , V. E. ; Andre
27、w , D. H. J . Am.Chem. Soc. 1991 , 113 , 7640. 33 Adams , H. ; Carver , F. J . ; Hunter , C. A. ; Morales , J .C. ; Seward , E. M. Angew. Chem. , Int . Ed. Engl. 1996 , 35 , 1542. 34 He J J , Quiocho F. A nonconservative serine to cysteine mutation in the sulfate2binding p rotein, a transport recep
28、tor J . Science, 1991, 251: 147921481. 35 Beer P D, Gale P A. Anion recognition and sensing: the state of the art and future perspectivesJ. Angew. Chem.Int. Ed. 2001, 40: 4862516. 36 Goswami , S. ; Mukherjee , R. Tetrahedron Lett . 1997 , 38 ,1619. 37 Jr Adrian , J . C. ; Willox , C. S. J . Am. Chem
29、. Soc. 1989 ,111 , 8055. 38 Kelly, T. R. ; Maguire , M. P. J . Am. Chem. Soc. 1987 ,109 , 6549. 39 Bell , T. W. ; Lin , J . J . J . Am. Chem. Soc. 1988 , 110 ,3673. 40 Bell , T. W. ; Hext , N. M. ; Khasanov , A. B. Pure Appl .Chem. 1998 , 70 , 2371. 41 Xu, J.-X. Prog. Chem. 2007, 19, 700 (in Chinese
30、).(许家喜 , 化学进展 , 2007, 19, 700.) 42 Polshettiwar, V.; Varma, R. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41,629. 43 赵志刚 ,张佩玉 ,杨祖幸 ,等 . 新型酯键型鹅去氧胆酸分子钳的设计合成 J . 有机化学 , 2005, 25 (6) : 679 - 683. 44 王健 ,张清华 ,刘丽 ,等 . 新型 Schiff碱分子钳对中性分子的识别性能研究 J . 物理化学学报 , 2005, 21 (1) : 22 - 27. 45 Hisao Nemoto, Tomoaki Kawano,Nobuo Ueji.
31、 Synthesis of a water2soluble molecular tweezer and a recognition study in an aqueousmedia J . Tetrahedron Letters, 2005, (46) : 551 - 553. 46 刘兴利 ,赵志刚 ,陈淑华 . 微波促进一锅法合成氨基甲酸酯型 2猪去氧胆酸分子钳 J . 有机化学 , 2007, 27 (6) : 772 - 777. 47 Sumanta Bhattacharya, Kazuyuki Tominaga, Takahide Kimura, etal. A new metal
32、loporphyrin dimer: effective and selective moleculartweezers for fullerenes J . Chemical Physics Letters, 2007, 433 (4- 6) : 395 - 402. 48 王健 ,杨祖幸 ,张清华 ,等 . 手性芳酰胺分子钳的设计与微波合成 J . 有机化学 , 2005, 25 (7) : 850 - 853. 49 赵志刚 ,刘兴利 ,杨祖幸 . 新型鹅去氧胆酸分子钳的设计合成和分子识别性质研究 J . 有机化学 , 2006, (4) : 523 - 527. 50 赵志刚 ,刘兴利
33、 ,陈淑华 . 氨基甲酸酯型脱氧胆酸分子钳对中性分子的识别性能研究 J . 有机化学 , 2007, 27 (2) : 246 - 251. 51 Adam Shih2Yuan Lee, Yu2Ting Chang, Shu2Fang Chu, et al. Afacile and efficient synthesis of aryltriethoxysilanes viasonochemical Barbier2type reaction J . Tetrahedron Letters, 2006, 47 (39) : 7085 - 7087. 52 Zhang Xuehong, Zhan
34、gWenyu,Li Junp ing, et al. Synthesis ofp ropylene glycol methyl ether over amine modified porous silica by ultrasonic technique J . Catalysis Communications, 2007, 8(3) : 437 - 441. 53 M Lakshmi Kantam, Ch V Rajasekhar, G Gop ikrishna, et al. Proline catalyzed two-component, three-component and self-asymmetricMannich reactions promoted by ultrasonic conditions J . Tetrahedron Letters, 2006, 47 (33) : 5965 - 5967.
