1、1附件 1、 化学药品注射剂基本技术要求（征求意见稿）由于化学药品注射剂上市时研究基础的差异，使得品种质量参差不齐，一些品种的有效性未得到充分验证，同时还有一些品种可能存在较大的安全隐患。突出表现在部分地标升部标的化学药品注射剂、含中药成份按化学药品管理的注射剂、生化药类注射剂、主药成份稳定性较差的化学药品注射剂等类品种上。为从源头保障公众的用药安全、有效，严格对注射剂类产品的审评审批，根据国食药监办2006465 号文精神，制定化学药品注射剂基本技术要求。上述品种中，目前按化药管理的含中药和化药的复方注射剂品种，建议按中药注射剂的技术要求进行评价。生化药类注射剂的技术要求另行制订。本技术要求
2、主要是针对一般性的化学药品注射剂制订。本技术要求拟针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出这类注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。一、化学药品注射剂剂型选择的合理性、必要性2（一）选择注射途径给药剂型的合理性、必要性对于剂型必要性、合理性评价通常应综合考虑如下因素：1、药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除）可以为剂型
3、的选择提供指导，从某种意义上讲甚至限定了剂型的选择。例如一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如头孢类的抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。2、临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常应选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，则不宜再开发注射制剂，能肌肉注射的产品，尽量不选择静脉给药。3、临床用药的顺应性包括医生用药的方便性以及患者使用的顺应性。例如对于治疗肝炎的药物，一般需要长期治疗，注射剂不应作为首选。3除此之外，还要
4、考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。对于由其他给药途径改为注射剂的品种，应与现有剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，明确所改剂型的特点和优势。（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则注射剂一般包括输液、粉针以及小水针三种剂型，具体选择确定要权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性以及药物经济学，在其中选择最优剂型。原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市剂型合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于剂型的合理性尚不能肯定的情况除外），研制产品应首选已上市剂型；如已上市剂型存在明显不合理之处，则不宜再仿制该剂型。对于创新产品，或依据国内外已上市注射剂改变
5、剂型的产品，对于剂型合理性的评价可考虑如下原则：1、从无菌保证水平及药物经济学角度而言（采用常规热压灭菌条件，无菌保证水平可达到 106 ，对于无菌生产工艺，最终产品达到的无菌保证水平为 103 ），因此应优先选择无菌保证度高的剂型，其次要兼顾其他与药物安全性相关的指标以及终产品的质量控制要求。如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平可接4受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。2、在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输
6、液。3、对于溶液状态稳定性差，且制备为小水针也无法耐受热压灭菌，并且最终贮存条件较为苛刻的药物，不宜由粉针改为小水针。二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）创新药（包括新的给药途径）规格评价的一般原则1、根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。 2、工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）。（二）非创新药规格评价的一般原则产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定。原则上，对于国内、外已上市注射剂，如已上市规格合理（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不5能肯定的情
7、况除外），应首选已上市同剂型的相同规格；已上市规格明显不合理的，则不宜再仿制该规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：1、所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不低于单次给药的最低剂量或者高于单次给药的最高剂量。2、所选规格应属常规规格（如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0.或 2、4、8 等，水针体积规格为 1、2、5、10、20 毫升；输液制剂体积规格为50、100、250、500 毫升等）。3、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。4、对于新增规格
8、特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应按照创新药的评价原则进行评价。三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源（一）原料药质量控制1、创新性药品创新性化学药物注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求，并应重点关注以下问题：6（1）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过关键性的非临床安全性研究用样品。（2）申报生产时，应关注临床研究所用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得
9、超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研究技术指导原则。（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，质量应达到无菌要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。2、非创新性药品（1）采用购买的已批准上市的注射用原料药申报注射剂，应提供原料药来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药，还应提供进口注册证。（2）采用购买的已批准上市的非注射途经原料药申报注射剂，若该药品已有注射用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标
10、准，使其达到注射用的质量要求。除提供相关的证明7性文件外，还应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，故应对精制后样品按照化学药品杂质研究技术指导原则的要求进行规范的杂质研究。内控标准应提供标准制定的详细依据，内控标准的重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。（3）采用自行研制的原料药申报注射剂，其原料药应按照注射用原料药的要求提供详细完善的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。3、上市
11、后药品改变原料药注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。（二）辅料质量控制1、辅料选用的基本原则（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料应尽可能少（种类及用量）。（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。82、使用已批准上市的注射用辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。3、使用尚未批准供注射途经使用的辅料使用尚未经国家食药监局按注射途径批
12、准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报注册。（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。 4、上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产
13、商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研9究资料，获得批准后方可进行相应变更。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。四、化学药品注射剂制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等（一）处方研究注射剂处方研究资料应包括对处方组成（原料药、辅料）的考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等研究资料。1、处方组成的考察（1）原料药：处方设计前应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、pH 、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/ 或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况），生物学性质
14、（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。（2）辅料：应调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要10的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。2、处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工
15、作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。3、处方筛选和优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物 质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。
