1、2019年度国家自然科学奖提名公示材料 项目名称 肝癌生长和转移的多维调控网络及早期预警研究 提名 单位 教育部 提名意见 （不超过 600字） 该项目 同时关注肝癌细胞及间质细胞，并以非编码 RNA 为重点， 从新的角度系统 开展 了肝癌生长和转移的 新机制 及 早期预警研究 ： 鉴定 了非编码 RNA 与蛋白质 共同构成的调控网络在肝癌生长中的关键作用；揭示了癌细胞与间质细胞的互作网络及其调控肝癌血行转移的新机制；发现了 可 预警亚临床 早期微小肝癌的 新型血清标志物 。这些工作 揭示了非编码 RNA 与蛋白质、癌细胞与间质细胞的多维互作调控网络及 其在肝癌生长和转移中的作用，发现了肝癌早
2、期预警标 志物及潜在治疗靶点， 为针对癌细胞与肿瘤间质的联合治疗策略提供了新思路，为开发肝癌早期检测试剂盒奠定了基础。 八篇代表作在 Lancet Oncol、 Hepatology、 J Clin Invest 等国际知名期刊发表， 杂志 影响因子（ IF）均大于 10，总IF 132，单篇最高 IF 36.4；被 Nature Review 等高影响力杂志的文章引用； 2 篇为 ESI 前 1%高被引论文， 2 篇被 F1000 推荐阅读。 代表作 1在 Lancet Oncol 以快速通道（ fast-track publication）发表并获同期评述；代表作 6 作为 Hepatol
3、ogy 封面论文发表，并获亮点推介及同期评述。 相关成果同时获授权中国发明专利 2 项。 项目期间， 1 人获国家杰青， 1 人获长江学者特聘教授 。 对照国家 自然科学奖 授奖条件，我部决定提名该项目为 2019 年度自然科学奖二等奖。 项目简介 属于基础医学学科。 肝细胞肝癌（简称 肝癌 ）是我国高发的恶性肿瘤， 生长迅速，易 发生早期血行 转移 ，死亡率极高 。 以往关于肝癌发病的调控机制研究，主要是关注癌细胞内蛋白质的功能，但 对非编码 RNA 及肿瘤间质的作用了解甚少。该项目同 时关注 肝癌细胞及间质细胞，并以非编码 RNA 为重点，开展肝癌生长和转移的新机制及早期预警标志物 研究，
4、获得以下原创性成果： （ 1）揭示微小 RNA（ miRNA）与蛋白质共同构成的调控网络在肝癌生长中的关键作用 ： 发现了 一批在肝癌中表达下降的 miRNA，其中 miR-195、miR-122、 miR-26a/b 可 通过 与蛋白质共同构成的信号网络， 在多个层面调控 Rb 通路， 抑制细胞进入增殖周期， 为防止细胞异常增殖提供多重保障 。这些 miRNA 水平的下降，导致癌细胞失控生长，而恢 复 它们 的表达 ，则 可抑制肝癌生长 。 （ 2） 揭示癌细胞与间质 细胞的 互作网络及其 调控肝癌血行转移的新机制 ： 发现 miR-195、 miR-29b 具有多靶点调控作用，它们的下调不
5、仅促进肝癌生长，还可诱导间质内皮细胞形成新生血管，促进肝癌侵袭转移。该项目同时揭示，除了侵袭依赖 的转移模式， 肝癌细胞 还可 通过分泌 高水平 Ang-2，诱导内皮细胞形成网状血管 结构（ 称之肿瘤包绕型血管 ，VETC） ，该结构 将癌组织 分隔成小团 块 并 完全包绕，帮 助癌细胞 成团入血转移 ， 因而 为肝癌提供了不依赖于 运动 侵袭的 新型 高效转移 模式。 肝癌细胞 也 可通过 “ 胁迫 ” 间质 免疫 细胞发生功能重塑，诱导血管生成及VETC 形成，促进肿瘤 生长 转移。 （ 3） 发现可 预警亚临床 早期微小肝癌的 新型血清标志物 ： 通过高通量筛选及大规模多中心验证，发现由
6、肝癌患者血清中升高 的 7 个 miRNA 组成的 分类器 Cmi（ Classifier of miRNA）， 可以明确区分肝癌与肝硬化、慢性肝炎及正常人。更重 要的是， Cmi 可检测早期（ BCLC-0/A）肝癌、小肝癌（ 3 cm）及 甲胎蛋白（ AFP） 阴性肝癌，而且在小肝癌临床诊断前 9 个月即可检出 48%的微小肝癌，敏感性和准确性 均 明显优于 AFP。 综上所述，该项目 揭示了非编码 RNA 与蛋白 质、 癌细胞与间质 细胞的多维互作调控网络及其在肝癌生长和转移中的作用，发现了肝癌 早期预警 标志物 及潜在 治疗靶 点 ， 为针对癌细胞 与肿瘤 间质的联合治疗策略提供了 新
7、思路，为开发肝癌早期检测试剂盒奠定了基础。 八 篇代表作在 Lancet Oncol、 Hepatology、 J Clin Invest 等 国际知名期刊发表， 杂志 影响因子 （ IF） 均大于 10， 总 IF 132，单篇最高IF 36.4； 被 Nature Review 等高影响力杂志 的文章 引用 ， SCI 总他引 812次 ，单篇最高他引 256 次； 2 篇为 ESI 前 1%高被引论文， 2 篇被 F1000推荐阅读。代表作 1 在 Lancet Oncol 以快速通道（ fast-track publication）发表并 获同期评述；代表作 6 作为 Hepatolo
8、gy 封面论文发表，并获亮点推介及同期评述 。 相关成果 同时 获授权 中国 发明专利 2项。 项目 期间， 1 人获国家杰青， 1 人获长江学者特聘教授 。 客观评价 八 篇代表作 发表于 Lancet Oncol、 Hepatology、 J Clin Invest 等 国际知名期刊， 杂志 影响因子（ IF） 均大于 10，单篇最高 IF 36.4。 主要发现被 Nature Review 系列等高影响力杂志的文章正面引用和评述，SCI 总他引 812 次， 包括被 200 余篇综述引用 ； 2 篇为 ESI 前 1%高被引 论文 ， 2篇被 F1000推荐阅读。代表作 1以快速通道在
9、Lancet Oncol发表并获同期评述；代表作 6 作为 Hepatology 封面论文发表，并获亮点推介及同期评述 。项目主要完成人多次应邀 在高水平国际学术会议作报告，包括 International Liver Congress（国际肝脏大会 ，荷兰 ）、69th Annual meeting of JCA（日本癌症年会）、 International Congress of Biochemistry and Molecular Biology（国际生化与分子生物学大会）、美国免疫学年会和 Cold Spring Harbor Asia（冷泉港亚洲会议）等。 项目期间， 第一完成人庄诗
10、美获国家基金委杰出青年科学基金，第三完成人郑利民获教育部 “长江学者 ”特聘 教授。 1. 发现点 1（ 代表作 2、 3、 8） ： 被 Lancet、 Physiol Rev 和 Nat Mater等杂志的文章正面引用 ， SCI 总他引 469 次 。 1） 代表作 2 揭示了 miR-195 抑制肝癌细胞增殖 生长 的 作用 ，为 ESI前 1%高被引 ， 并 被 F1000 推荐阅读 。 英国伦敦大学肝脏病学专家Malcolm R. Alison教授在推荐书里 指出 ： 该发现帮助明确了 “miRNA have a therapeutic potential in HCC and o
11、ther cancers”（ miRNA在肝癌等肿瘤的治疗潜能 ） 。发 表于 Physiol Rev（ 2011, 91:827）的综述也正面引用并介绍了该发现（代表引文 3） 。 2） 代表作 3 被 F1000 推荐阅读 ， 推荐书 指出 “These findings provide new insights into the regulatory network of miR-122 in HCC, and provide a basis for the potential application of miR-122 in prognosis prediction and canc
12、er therapy”（ 这些发现 从新的视角解析了 肝癌 细胞 中 miR-122 的调控网络，也为 miR-122 在 预后预测和癌症治疗中的应用 奠定了 基础 ）。 荷兰阿姆斯特丹大学肝脏病专家Hendrik W. Reesink 在 Lancet（ 2017， 389:709）的文章 以及 法国斯特拉斯堡大学病毒与肝病 Inserm 研究所所长 Thomas F. Baumert 在 J Hepatol 发表的综述中 都 肯定了 该发现 （代表引文 4）。 3） Annu Rev Pathol 杂志的综述 在 总结 miRNA 作用机制时，正面引用了代表作 8 关于 miR-26 与宿
13、主基因 共同转录并协同阻断细胞周期进程的结果，肯定了该 发现 的启示作用（代表引文 8）。 2. 发现点 2（ 代表作 4、 5、 6、 7） ： 被 Nat Rev Immunol、 Nat Rev Clin Oncol 和 Nat Rev Gastroenterol Hepatol 等高水平杂志的论文引用和评述 ， SCI 总他引 285 次 。 1）代表作 4 发现了 miR-29b 具有抑制肝癌生长 、血管生成 和转移的多重作用， 为本领域 ESI 前 1%高被引 ， Hepatology 副主编 、 香港大学病理学系主任 Irene O. Ng 教授在 Nat Rev Gastroe
14、nterol Hepatol 的综述中介绍了 该代表作的 重要 发现（代表引文 5） 。 2）代表作 6 作为 封面论文在 Hepatology 发表 ，并获亮点推介和同期评述 。 Hepatology 主编 Jean-Francois Dufour 在 亮点推介 中指出 “In a series of elegant experiments, they found that . This work links a histological finding with a new metastasis mechanism”（ 该文通过一系列漂 亮的实验， 发现了 这个工作 将组织学的发现与新型转
15、移机制联系起来 ） 。 著名肝脏病学专家、美国加州大学圣地亚哥分校的 Gen-Sheng Feng 教授在 同期评述 中指出 “The work by Fang et al. describes a novel mechanism of metastasis and may represent an exciting advance in understanding hepatocellular carcinogenesis”（ 方等 的 工作 揭示了一种新 型 转移机制，是人们认识肝 癌过程中一个激动人心的 进展 ）（代表引文 6）。 J Hepatol 主编 、法国巴黎大学 Jessica
16、 Zucman-Rossi 教授在其论文中也大篇幅 引用 了 该项目 的发现（ J Hepatol 2017, 67:727-738）。 3） 肿瘤免疫领域知名学者、美 国密歇根大学 Weiping Zou 教授在 Nat Rev Immunol 的综述中正面引用了代表作 7 关于肝癌细胞与间质免疫细胞互作调控 的 发现 （代表引文 7） 。 3. 发现点 3（ 代表作 1） ： 在 Lancet Oncol 杂志以快速通道发表（ fast-track publication） ，并获得同期专家评述 。 被 Nat Rev Gastroenterol Hepatol 等国际知名期刊的多篇综述正
17、面引用 ， SCI 总他引 58 次 。 国际 肝癌临床诊疗指南的编者 、西班牙巴塞罗那大学 BCLC团队的 Alejandro Forner 博士在 Lancet Oncol 撰写 同期评述 ，指出 “This study opens the door to assess miRNAs as potential biomarkers for surveillance of hepatocellular carcinoma”（ 这项工作 开启了 miRNAs 作为 潜在 肝癌监测标志物研究的大门 ） ，并肯定了 “the miRNA classifier evaluated by Lin an
18、d colleagues offers promising diagnostic accuracy and constitutes the proof of concept that miRNA profiling could be an accepted strategy for early diagnosis”（ 林及同事 建立的 miRNA 分类器 提供了具有前景的 诊断准确性，并证明 了 miRNA谱可以 成 为 公认的 早期诊断策略 ）（代表引文 1）。 发表于 Nat Rev Gastroenterol Hepatol（ 2018, 15:181） 的综述也正面引用该成果 ，并肯定
19、了 代表作 1 关于 miRNA可作为 新型 早 期预警标志物的发现（代表引文 2） 。 综上所述， 该 项目的研究成果 处于国际先进水平， 得到了国内外同行的广泛关注和认可， 提高了我国在相关研究领域的国际学术地位。 代表性论文专著目录 序号 论文专著名称 /刊名 /作者 年卷页码 发表时间 通讯作者 第一作者 国内作者 SCI他引次数 他引总次数 论文署名单位是否包含国外单位 1 A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular 2015年 16卷804-8152015年07月01Zhuang SM Lin
20、XJ, Chong Y, Guo ZW 林雪嘉，崇雨田，郭智伟，谢忱，杨晓静，张58 61 否 carcinoma: a multicentre, retrospective, longitudinal biomarker identification study with a nested case-control study / Lancet Oncol / Lin XJ, Chong Y, Guo ZW, Xie C, Yang XJ, Zhang Q, Li SP, Xiong Y, Yuan Y, Min J, Jia WH, Jie Y, Chen MS, Chen MX, Fan
21、g JH, Zeng C, Zhang Y, Guo RP, Wu Y, Lin G, Zheng L, Zhuang SM 页 日 琪，李升平，熊玉娟，元云飞，闵 军 ，贾卫华，揭育胜，陈敏山，陈梅先，方坚鸿，曾春贤，张耀军，郭荣平，吴元凯，林国莉，郑利民，庄诗美 2 MicroRNA-195 suppresses tumorigenicity and regulates G1/S transition of human hepatocellular carcinoma cells / Hepatology / Xu T, Zhu Y, Xiong Y, Ge YY, Yun JP, Zhu
22、ang SM 2009年 50卷113-121页 2009年07月01日 Zhuang SM Xu T, Zhu Y 许腾，朱颖，熊玉娟，葛毅媛，云径平，庄诗美 256 258 否 3 A novel GSK-3 beta-C/EBP alpha-miR-122-insulin-like growth factor 1 receptor regulatory circuitry in human hepatocellular 2010年 52卷1702-1712 页 2010年11月01日 Zhuang SM Zeng C 曾春贤，王锐智，李道传，林雪嘉，韦庆焜，元云飞，王庆，陈雯，庄诗美 9
23、4 96 否 carcinoma / Hepatology / Zeng C, Wang R, Li D, Lin XJ, Wei QK, Yuan Y, Wang Q, Chen W, Zhuang SM 4 MicroRNA-29b suppresses tumor angiogenesis, invasion, and metastasis by regulating matrix metalloproteinase 2 expression / Hepatology / Fang JH, Zhou HC, Zeng C, Yang J, Liu Y, Huang X, Zhang JP
24、, Guan XY, Zhuang SM 2011年 54卷1729-1740 页 2011年11月01日 Zhuang SM Fang JH 方坚鸿，周慧超，曾春贤，杨金娥，刘颖琳，黄修治，张静萍，关新元，庄诗美 155 156 否 5 MicroRNA-195 suppresses angiogenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma by inhibiting the expression of VEGF, VAV2 and CDC42 / Hepatology / Wang R, Zhao N, Li S, Fang JH, C
25、hen MX, Yang J, Jia WH, Yuan Y, Zhuang SM 2013年 58卷642-653页 2013年08月01日 Zhuang SM, Yuan Y Wang R 王锐智，赵娜，李思雯，方坚鸿，陈梅先，杨金娥，贾卫华，元云飞，庄诗美 100 101 否 6 A novel vascular pattern promotes metastasis of hepatocellular carcinoma in an 2015年 62卷452-4652015年08月Zhuang SM Fang JH, Zhou HC 方坚鸿，周慧超，张冲，尚丽茹，张磊，许静，18 21
26、 否 epithelial-mesenchymal transition-independent manner / Hepatology / Fang JH, Zhou HC, Zhang C, Shang LR, Zhang L, Xu J, Zheng L, Yuan Y, Guo RP, Jia WH, Yun JP, Chen MS, Zhang Y, Zhuang SM 页 01日 郑利民，元云飞，郭荣平，贾卫华，云径平，陈敏山，张耀军，庄诗美 7 B7-H1expressing antigen-presenting cells mediate polarization of pro
27、tumorigenic Th22 subsets / J Clin Invest / Kuang DM, Xiao X, Zhao Q, Chen MM, Li XF, Liu RX, Wei Y, Ouyang FZ, Chen DP, Wu Y, Lao XM, Deng H, Zheng L 2014年124卷4657-4667 页 2014年10月01日 Zheng L, Kuang DM Kuang DM 邝栋明，肖肖，赵绮毅，陈敏敏，李雪峰，刘瑞贤，魏嫒，欧阳芳竹，陈东萍，吴艳，劳向明，邓洪，郑利民 12 12 否 8 MicroRNA-26a/b and their host g
28、enes cooperate to inhibit the G1/S transition by activating the pRb protein / Nucleic Acids Res / Zhu Y, Lu Y, Zhang Q, Liu JJ, Li TJ, Yang JR, Zeng C, Zhuang SM 2012年 40卷4615-4625 页 2012年05月01日 Zhuang SM Zhu Y, Lu Y 朱颖，鲁洋，张琪，刘菁菁，李团结，杨建荣，曾春贤，庄诗美 119 122 否 合计 812 827 主要完成人情况 姓名： 庄诗美 排名： 1 行政职务：无 技术职称
29、：教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：本项目的总负责人，负责项目的组织和协调。对科学发现点 1-3 均做出重要贡献：（ 1）主持 miRNA 与蛋白质互作调控网络在肝癌生长中作用的研究；（ 2）牵头主持癌细胞与间质细胞的互作网络在肝癌血行转移中作用的研究；（ 3）主持发现可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是 7 篇代表作的通讯 /共同通讯作者（代表作 1-4、 6、 8 的唯一通讯作者；代表作 5 的共同通讯作者，排名最后）；发明专利 1 和 2 的第 1 发明人。在这 7 篇代表作 ，她负责项目经费支持，研究设计、结果分析及论文撰写。 姓名：方坚鸿 排名： 2
30、 行政职务：无 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点 2 和 3 做出重要贡献：（ 1）发现 miR-29b 具有多靶点调控作用；（ 2）发现肿瘤包绕型血管（ VETC）介导侵袭非依赖转移的机制；（ 3）参与发现 miR-195 的功能以及鉴定可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是代表作 4 和 6 的第一 /共同第一作者，代表作 1 和5 的合作者；发明专利 1 和 2 的共同发明人。在代表作 4 和 6，共同负责实验设计和操作 、结果分析及论文撰写。在代表作 1 和 5，参与标本收集，实验操作以及结果分析。 姓名：郑利民 排名： 3 行
31、政职务：中山大学生命科学学院院长 技术职称：教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点 2 和 3 做出重要贡献：（ 1）主持发现肝癌教化过的单核巨噬细胞促进肝癌血行转移的机制；（ 2）参与发现肿瘤包绕型血管（ VETC）介导侵袭非依赖转移的机制；（ 3）参与发现可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是代表作 7 的共同通讯作者（排名最后），代表作 1 和 6 的合作者；是发明专利 1 的共同发明人。在 代表作 7，他负责项目经费支持，研究设计、结果分析及论文撰写。在代表作 1 和 6，他参与研究设计，标本收集和结果分析。 姓名：朱颖 排名： 4 行政职务：无
32、 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献： 对科学发现点 1 做出重要贡献，发现 miR-195 和 miR-26a/b可通过不同机制在多个层面调控 Rb 通路，为防止细胞异常增殖提供多重保障。是代表作 2 和 8 的共同第一作者，共同负责实验设计和操作、结果分析及论文撰写。 姓名：杨金娥 排名： 5 行政职务：无 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献： 对科学发现点 2 做出重要贡献，参与发现 miR-29b 和 miR-195具有多靶点调控作用，为针对肝癌多节点的治疗提供了新思路。是代表作 4和 5 的合作者，主要参与部分实
33、验的设计和操作，临床标本的收集以及结果分析。 完成人合作关系说明 第 2完成人方坚鸿在中山大学攻读学位和任讲师期间（ 2007年 6月至2015年 8月），在我的指导下对科学发现点 2和 3做出了重要贡献，合作产出成果为代表作 1、 4、 5、 6和发明专利 1、 2。 第 3完成人郑利民于 2007年 6月至 2015年 8月与我合作，对科学发 现点 2和 3做出重要贡献，合作产出成果为代表作 1、 6和发明专利 1。 第 4完成人朱颖在中山大学攻读博士学位期间（ 2007年 6月至 2011年 6月）及毕业后（ 2011年 6月至 2012年 5月参与论文的回修工作），在我的指导下对科学发现点 1做出了重要贡献，合作产出成果为代表作 2、 8。 第 5完成人杨金娥于 2007年 6月至 2013年 8月与我合作，对科学发现点 2做出了重要贡献，合作产出成果为代表作 4、 5。 承诺： 本人作为项目第一完成人，对本项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责，特此声明。 第一完成人： 庄诗美
