1、丙泊酚的脑保护作用,丙泊酚的脑保护作用,引起脑损伤的原因很多，包括缺血性脑血管病、呼吸心跳骤停、脑外伤的继发性损伤、手术（颈总动脉或大脑中动脉阻闭）和体外循环等。以脑中风为例，我国的一项统计表明发病率为219/10万，死亡率为116/10万，致残率高达75%。国外的一项研究表明脑中风病人的总死亡率为50%，重度脑中风病人死亡率高达96%。因此，研究脑保护具有重要意义。,丙泊酚的脑保护作用,脑缺血性损伤级联反应,脑缺血性损伤级联反应,能量障碍和兴奋性氨基酸毒性 脑组织对氧和葡萄糖的利用率相当高，其能量的产生几乎依赖于自身独特的氧化磷酸化，因此脑组织功能的维护必需有足够的脑血流灌注，约为0.050
2、.55ml/g/min。局部脑血流的减少限制了氧、葡萄糖等代谢底物的供应，使能量的产生不足以维持细胞膜内外的离子梯度，导致神经元和神经胶质细胞产生去极化，随后激活了树突和突触前的电压依从性钙通道，大量钙离子内流，同时兴奋性氨基酸溢至胞外同时突触前再摄取兴奋性氨基酸的作用被减弱，使细胞外谷氨酸集聚增加，激活NMDA受体，使Na+、Cl-内流进入神经元，当Na+、Cl-内流超过K+外流时，水随即进入形成脑水肿，这是引起脑缺血损的最早标志，是决定病人能否在缺血后最初几小时内存活的主要因素。,脑缺血性损伤级联反应,梗死周围去极化 由于能量供应缺乏使神经元和神经胶质细胞发生去极化，导致氨酸和K+释放出胞
3、；缺血中心区的细胞出现底氧性去极化并不能复谷极，而在半暗带区由于保留了部分灌注，细胞可以复极但也消耗了部分能量，同时细胞仍可对胞外氨酸和K+水平增加产生去极化反应。这种重复性去极化称之为梗死周围去极化。若无有效手段阻止此病理过程，半暗带细胞将在再灌注数小时内发展为梗死。,脑缺血性损伤级联反应,炎症来自于血液和脑的免疫攻击 Ca2+等第二信使激活、活性氧增多和低氧血症本身均触发了转录因子的合成，导致了大量的致炎基因的表达，包括核因子B（NK-B）、低氧诱导因子1（HIF1）、干扰素调节因子1（IRF1）等。且受损脑细胞也有炎症介质的表达和诱生，如血小板活化因子（PAF）、肿瘤坏死因子（TNF-）
4、和白介素1（IL-1）等。大量证据表明，缺血后炎症反应介导了缺血性脑损伤。,脑缺血性损伤级联反应,凋亡半暗带细胞的自杀？ 脑细胞过量的谷氨酸受体激活、钙超载、活性氧、线粒体和DNA损伤均以坏死或凋亡的形式死亡。死亡的类型决定于刺激的性质和强度、细胞的类型和细胞在生命周期中的阶段。坏死是急性、持续性血管阻塞的后果；而轻度损伤使缺血半暗带的细胞以一主动性、程序化的过程自杀凋亡。,丙泊酚的脑保护作用,脑保护的方法,脑保护的方法,亚低温：33-35预防：防止脑外伤的继发性损伤麻醉药：包括吸入麻醉药和静脉麻醉药药物：包括钙通道阻滞剂、自由基和脂质过氧化抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等预处理脑保护：包括缺
5、血预处理、药物预处理，高压氧预处理等,丙泊酚的脑保护作用,丙泊酚脑保护机制,丙泊酚脑保护机制,1. 丙泊酚的抗氧化特性: 丙泊酚与内源性抗氧化剂-生育酚（Vit E）在化学结构上非常相似，在苯环上均带有一个羥基，正是含有这种酚结构而具有自由基清除功能，丙泊酚抗氧化作用的结构基础也正是这种类似酚结构。每一分子丙泊酚可捕获两个自由基，生成2，6-二异丙基苯氧基团，同时使自由基灭活。,丙泊酚脑保护机制,丙泊酚抑制自由基介导的脂质过氧化作用可能是其主要的抗氧化机制。自由基通过与膜磷脂的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，引起膜结构破坏，膜流动性和通透性改变，膜上有关酶蛋白如Na+-K+-ATP酶、Ca2+
6、-Mg2+ATP酶失活，最终导致组织细胞损害。由于丙泊酚的脂溶性相当好，可进入膜脂和胞内疏水区，所以认为丙泊酚可替代内源性-生育酚抑制脂质过氧化反应。,丙泊酚脑保护机制,丙泊酚可直接与高氧化状态血红蛋白反应，使转铁血红蛋白减少，并转变为正铁血红蛋白，这种损伤性高氧化铁蛋白的减少，可能也是丙泊酚抗氧化机制之一。,丙泊酚脑保护机制,2. 丙泊酚对中枢突触神经递质摄取和释放的影响 最近在离体纯化脑皮质突触的研究中显示丙泊酚呈浓度依赖性方式抑制突触前兴奋性氨基酸-谷氨酸的释放，并且证实此作用是由于突触前电压依赖性Na+通道所介导的Na+流受到抑制所致。但丙泊酚对突触摄取谷氨酸无明显影响。丙泊酚对突触前
7、GABA的释放并无明显影响，但可抑制突触对GABA的重摄取，从而使突触部位GABA发生堆积。,丙泊酚脑保护机制,3抑制一氧化氮合成酶（NOS）的活性 NO与超氧阴离子（O2）的反应产物是过氧亚硝酸阴离子（ONOO-），为强氧化剂，可裂解神经细胞DNA，导致细胞能量迅速耗竭而死亡。实验表明，临床麻醉剂量丙泊酚能显著抑制脑瘤手术患者血浆NOS和NO水平，提示丙泊酚具有非选择性NOS抑制剂效应，与多途径、多位点的脑保护特性有关。,丙泊酚脑保护机制,4 预防Ca2+超载 丙泊酚对细胞内Ca2+的影响比较复杂，丙泊酚在离体的神经元上抑制跨膜L-型Ca2+流，并抑制线粒体Ca2+的释放，但增加胞浆内钙的浓
8、度，推测丙泊酚可引起细胞内其他部位（如内质网）贮存钙的释放。丙泊酚抑制Ca2+内流，致使突触前神经末稍递质释放量减少，而引起兴奋性突触传递的抑制。细胞内游离钙离子浓度增加，可加固细胞骨架结构。,丙泊酚脑保护机制,5. 诱导热休克蛋白70（HSP70）产生 热休克现象是1962年Ritossa首先在果蝇幼虫动物实验中发现的。实验发现，果蝇唾液腺染色体疏松部在过热环境中发生形态改变。此现象与细胞中一类特殊蛋白热休克蛋白的合成有关，因其最先在热休克现象中发现而得以命名。,丙泊酚脑保护机制,HSP70具有“分子伴娘（molecula chaperones）”的功能。所谓分子伴娘系统就是一个大的圆柱型的
9、复合体，它中间的空腔能为蛋白的折叠提供一个隔离的环境。HSP70可易化变性蛋白的修复，帮助新合成的多肽键的生理折叠与伸展，是为聚集与解聚提供在细胞内来回穿梭的一分子之伴。实验证明，丙泊酚可诱导鼠脑神经元合成HSP70，从而保护脑组织免受缺血缺氧损害。,丙泊酚脑保护机制,6丙泊酚对神经系统的影响 (1) 丙泊酚对脑血流量的影响：动物实验表明，丙泊酚可引起与剂量相关的脑血流量下降，当丙泊酚滴速为3、6、12mg/kg/h时，脑血流量分别下降7%、28%和39%。,丙泊酚脑保护机制,（2）丙泊酚对脑血管CO2反应性和自动调节的影响： 临床研究表明，无颅内病变患者在丙泊酚麻醉时，脑血管CO2反应性仍保
10、留。动物实验和临床试验也证明，在不同的丙泊酚滴注速度下脑血管自动调节均不受影响。丙泊酚麻醉时脑血管CO2反应性和自动调节等内环境稳定机制的保存，提高了麻醉医生在手术操作中操纵动脉血压和PaCO2的安全性，适当的过度通气能有效地降低脑血流量和颅内压。,丙泊酚脑保护机制,(3) 丙泊酚对颅内压的影响：丙泊酚能使颅内压明显下降达19%46%，原有颅内高压者颅内压下降更为明显。 (4) 丙泊酚对脑代谢的影响：Alkire等人研究了6名健康男性志愿者在丙泊酚持续静脉滴注时脑代谢的变化，发现丙泊酚到达临床适中的麻醉深度时，脑组织各部位脑氧代谢率和脑葡萄糖代谢率平均下降55%。丙泊酚对脑代谢的抑制作用可能是
11、通过GABA受体介导的。,丙泊酚脑保护机制,（5）丙泊酚对脑电活动的影响： 动物实验表明，丙泊酚可引起脑电图抑制性改变，并随着剂量的增加脑电图抑制逐渐加强，由清醒时的变频低幅逐渐转变为中间慢波直至变为2.5Hz的慢波及经常出现的尖锐波。,丙泊酚脑保护机制,(6) 丙泊酚对神经功能的影响： 有人观察了12名健康男性志愿者在丙泊酚和硫喷妥钠短时麻醉后神经运动功能（包括反应能力、注意力、身体支配、协调能力、动作判断能力及数字符号替换能力）的变化，发现两组病人麻醉后神经运动功能明显受损，硫喷妥钠麻醉组受损更为严重，7h后才完全恢复，而丙泊酚组1 h后即恢复正常,丙泊酚脑保护机制,7. 丙泊酚降低细胞间
12、缝隙连接的通透性，从而使神经系统活动下降，耗氧量下降。,丙泊酚脑保护作用的临床应用,丙泊酚脑保护作用的临床应用,丙泊酚脑保护作用的临床应用,（1）在神经外科手术中的脑保护作用 国外学者在脑动脉瘤手术中采用丙泊酚全凭静脉麻醉，丙泊酚诱导剂量为1.80.1mg/kg,然后以873g/kg/min的速度维持麻醉。在夹闭动脉瘤时增加丙泊酚用量至500g/kg/min以抑制EEG棘波，同时增加血容量、输注多巴胺防止低血压并使血压中度升高（MAP13.3Kpa），以改善侧枝循环血流量。需暂时夹闭血管的病人（其中3例夹闭血管超过20分钟）均为出现神经损伤症状。,丙泊酚脑保护作用的临床应用,国内学者研究发现，
13、脑瘤患者术中丙泊酚（69mg/kg/h）维持麻醉，观察麻醉诱导前至开颅后1、3、6、12、24小时血清NOS活性和NO产量。结果表明，临床剂量丙泊酚可有效地抑制NOS活性及NO的过量产生而具有脑保护作用。,丙泊酚脑保护作用的临床应用,（2） 丙泊酚静脉连续滴注与亚低温联合使用对 颅脑损伤患者的脑保护作用 采用亚低温技术治疗颅脑损伤在临床上已广泛应用，在亚低温治疗过程中需用镇静的疗法，目前多采用巴比妥类，此药脑保护作用较丙泊酚弱，如能用丙泊酚代替巴比妥类药物，充分发挥其强大的脑保护作用，将会提高对脑外伤病人的治疗效果和生存质量。,丙泊酚脑保护作用的临床应用,(3）丙泊酚在CPCR中的脑保护作用 在心跳骤停和CPCR阶段，脑组织经历缺血和再灌注两个损伤过程。在循环、呼吸恢复后1020分钟病人若仍昏迷，以往多给予大剂量硫喷妥钠和钙通道阻滞剂等，目的在于抑制脑代谢、控制抽搐、降低脑细胞的应急性、防止颅内压升高和预防钙超载。但大剂量硫喷妥钠可造成低血压等不良反应。丙泊酚作为脑保护剂可替代上述两种药物，以镇静剂量连续静脉点滴，配合低温脱水综合疗法，提高脑复苏的结局。,丙泊酚的脑保护作用,Thank You,二零零三年三月,
