1、2型糖尿病患者心血管合并症的干预-我们的时机选对了吗？,血糖管理与并发症关系的探索与实践,1970,1990,2000,2010,SAVORN=16492,心血管终点的里程碑研究-研究持续时间,UKPDS 33. Lancet 1998;352:83753.,降低微血管并发症的风险，但不降低大血管疾病风险,ACCORD. N Engl J Med 2008;358:254559.,并未显著减少主要心血管事件,ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072.,未显著减少主要心血管事件,STENO-2研究：强化治疗可降低主要复合心血管终点,传统治疗,强化治疗,累积死亡率
2、(%),随访年份,Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:58091.,53%,Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,SAVOR沙格列汀 VS 安慰剂,16,000例患者,糖尿病持续中位病程：10.3年,中位随访时间：2.1年,确诊心血管疾病或多种风险因素,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,EXAMINE阿格列汀 VS 安慰剂,5,380例患者,糖尿病持续中位病程：7.2年,中位随访时间：1.5年,近期心肌梗死或不稳定心绞痛住院,主要终点:心血
3、管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,主要终点事件的发生率(%),主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,(天),风险比为1.00(95%CI，0.89-1.12)P0.001非劣性P=0.99代表优效性,(月),主要终点事件的发生率(%),Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,SAVOR,EXAMINE,风险比为0.96(单侧重复CI上限，1.16)P=0.32代表优效性,主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致
4、命性中风,主要终点事件的发生率(%),主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,(天),风险比为1.00(95%CI，0.89-1.12)P0.001非劣性P=0.99代表优效性,(月),主要终点事件的发生率(%),Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,SAVOR,EXAMINE,风险比为0.96(单侧重复CI上限，1.16)P=0.32代表优效性,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖
5、尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,干预太晚，胜利之门将彻底向我们关闭,UKPDS 33. Lancet 1998;352:83753; UKPDS-PTM. Holman R, et al. N Engl J Med2008;359:157789; STOP-NIDDM. Chiasson J-L, et al. JAMA 2003;290:48694; STENO-2.Gaede P, et al. Lancet 1999;353:61722; ST
6、ENO-2 FOLLOW-UP. Gaede P, et al. N Engl JMed 2008;358:580591. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072; ProACTIVE.Dormandy J, et al. Lancet 2005;366:127989; ACCORD. N Engl J Med 2008;358:254559;VADT. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:12939; EXAMINE. White W, et al. N EnglJ Med 2013;369:132735;
7、SAVOR. Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,心血管终点研究的糖尿病患病病程,15%,相对风险降低率心肌梗死,P=0.01,49%,相对风险降低率心血管事件,P=0.03,新诊断糖尿病,糖耐量受损,UKPDS-PTM强化(SUs/胰岛素)Vs 常规治疗,STOP-NIDDM阿卡波糖降低PPG Vs 安慰剂,Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:157789；Chiasson J-L, et al. JAMA 2003;290:48694.,早期干预可降低大血管并发症,1型糖尿病心血管并发症与
8、干预时机(DCCT/EDIC),预先定义的心血管并发症累积发病率,时间(年),强化治疗,常规治疗,风险降低42% Vs常规治疗(95% CI, 9-63%;P=0.02),DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med 2005;353:264353.,基线平均糖尿病病程：5.5年,预先定义的心血管并发症累积发病率,时间(年),强化治疗,常规治疗,风险降低42% Vs常规治疗(95% CI, 9-63%;P=0.02),DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med 2005;353:264353.,由于糖尿病
9、患者病程不长，因此，强化干预是可以降低大血管并发症的发病率,糖尿病,罹患糖尿病的年数,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,干预时机与血糖控制和视网膜病变的关系,糖尿病,罹患糖尿病的年数,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,血糖控制好且早,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好且早,2,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好但迟,Engerman RL, Kern T. Di
10、abetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好但迟,29,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制差,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制差,42,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,不可逆的病理生理性改变,新诊断糖尿病,心血管结局,好,坏,新诊断的糖尿病患者心血管结局的利和弊,
11、超重,较少的心血管风险因素,好,坏,新诊断糖尿病,心血管结局,体重减轻,糖化血红蛋白降低,低血糖风险低,血压降低,新诊断糖尿病,心血管结局,超重,最低的心血管风险因素,好,坏,总体来看，新诊断糖尿病患者的心血管结局是利弊,长期的糖尿病,好,坏,心血管结局,病程较长的糖尿病患者心血管结局的利和弊,超重,高血压,高脂血症,动脉粥样硬化,好,坏,长期的糖尿病,心血管结局,持续的高糖毒性,好,坏,长期的糖尿病,心血管结局,超重,高血压,高脂血症,动脉粥样硬化,体重减轻,糖化血红蛋白降低,低血糖风险低,血压降低,持续的高糖毒性,总体来看，病程较长的糖尿病患者的心血管结局获益越少,高脂血症,持续的高糖毒性
12、,越早治疗，获益越大，越晚治疗，获益越少,多变量调整后平均血糖与住院死亡率之间的关联,平均血糖(mg/dL),优势比,糖尿病,Adapted from Kosiborod M, et al. Circulation. 2008;117:101827.,参考：平均血糖，100到110 mg/dL,ELIXA. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01147250 Accessed: 29 July 2014. EXSCEL. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01144338 Accessed: 29 July 201
13、4; https:/www.dtu.ox.ac.uk/EXSCEL/protocol.php Accessed: 6 August 2014. DECLARE. http:/clinicaltrials.gov/ct2show/ NCT01730534 Accessed: 29 July 2014. SUSTAIN-6. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01720446 Accessed: 29 July 2014. TECOS. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205 Accessed: 29 Ju
14、ly 2014. ADVANCE-ON. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949286 Accessed: 29 July 2014. C-SCADE. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01131676 Accessed: 29 July 2014. LEADER. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179048 Accessed: 29 July 2014. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072.,我们的探索还在继续,这些完
15、成的和在进行的研究给了我们哪些启示？,启示之一：早期干预是关键的第一步,0,UKPDS,平均病程(年),8,11.5,10,ADVANCE,ACCORD,VADT,随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,强化降糖较常规治疗死亡率增加,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低,启示之二：糖尿病治疗要强调多因素干预,多因素干预在平均病程6年的患者中显著降低心血管事件达53%,因此，合理控制多重危险因素是达到糖尿病治疗目标的关键步骤之一,53%,启示之三：长病程且合并心血管疾病患者不宜降糖过激,0
16、,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,P=0.04,死亡人数 (%),年,强化治疗,标准治疗,IGC: 强化血糖控制,ACCORD研究,启示之四：一定要重视低血糖的危害,对心血管有益,对心血管有害,风险化,VADT研究,风险比,启示之五：,长病程、合并心血管疾病及心血管高危患者选用DPP4抑制剂虽然没有心血管获益，但是比较安全的,SAVOR-TIMI 53 研究显示，沙格列汀与安慰剂相比：不增加CV死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险显著改善血糖控制胰腺炎和胰腺癌的发生率与安慰剂相似增加低血糖风险,但不增加低血糖住院风险,结论：The earlier, the better,早期良好的血糖控制可降低微血管事件的发生风险,2型糖尿病患者心血管合并症的治疗需要早期,多因素干预,晚期干预，大血管疾病不能获益,大血管及其并发症，越早干预，越早受益，晚期干预，越少受益,
