1、人工合成抗菌药物,刘平 2016.5.26,主要内容,一、喹诺酮类,全合成抗菌药物,作用特点,共同特点 主要是三、四代,1. 抗菌谱广，抗菌活性强；对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金黄色葡萄球菌及产酶金黄色葡萄球菌也有良好的抗菌作用；某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌也有作用。 2. 药代动力学特性好：多数药品吸收迅速而完全，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆t1/2相对较长，大多为37小时以上，有些新药t1/2可达15小时。 .细菌对本类药物与其他抗菌药物间无交叉耐药性。 .临床应用广泛：适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染
2、、尿路感染、前列腺炎、淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤、软组织感染。 5. 不良反应少（5-10%），大多轻微，常见恶心、呕吐、皮疹等。,喹诺酮类药物作用机制,1. 拮抗细菌DNA旋转酶哺乳动物与之相似的酶称拓扑异构酶，此类药物对人影响较小。 2.抑制拓扑异构酶 阻碍细菌的DNA复制而呈现杀菌作用。,针对G-菌,G+菌,耐药菌及耐药机制,喹诺酮类药物常见耐药菌 假单胞菌、沙雷菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等。耐药机制 基因突变造成的作用靶位改变，低度耐药性。 产生保护药物靶点的蛋白质。 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变与缺失，使细菌 对药物通透性降低，引起低浓度耐药。 细菌体内的药物泵出作用被
3、激活，将抗菌药排出体外，也使药物在菌体内蓄积减少，形成多重耐药的主要原因。,不良反应,禁忌症,1. 喹诺酮类药可向乳汁移行，妊娠及哺乳妇女禁用。2.患有中枢神经系统病变的患者和以往有神经、精神病史，尤其是癫痫患者禁用。3.禁用于18岁以下的儿童及青少年（包括外用制剂）。,常用喹诺酮类药物,药动学参数,第三代喹诺酮类药动学比较,血药浓度氟罗沙星氧氟沙星培氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星半衰期氟罗沙星培氟沙星氧氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星生物利用度氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星环丙沙星诺氟沙星代谢氧氟沙星、依诺沙星主要经肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便排出，胆汁浓度均
4、较高。分布体内分布广泛，情况相仿。,在临床应用中应注意的问题,一.与其他抗生素联合应用1.喹诺酮类+抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他啶、亚胺培南 协同作用2.喹诺酮类+利福平 增加抗菌后效应3.喹诺酮类+氨基糖苷类、磺胺类、呋喃妥因、阿霉素 增加肾毒性，引起急性肾功能衰竭。4.喹诺酮类+-内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素 、咪唑类 无拮抗作用5.喹诺酮类+氯霉素 拮抗作用（对大肠杆菌）,在临床应用中应注意的问题,二.与一些药物的相互作用 1.喹诺酮类+茶碱类 使茶碱血药浓度升高，出现心律失常痉挛等。抑制茶碱的肝内代谢。 2.喹诺酮类+制酸药、H2受体拮抗剂 减少喹诺酮吸收，疗效降低。 3.
5、喹诺酮类+非甾体抗炎药 动物癫痫发生率增加。 4喹诺酮类+华法林 凝血酶原时间延长，有抗凝过度的危险。 5.喹诺酮类+环孢素 肾毒性增加，血清肌酐浓度上升。 6.喹诺酮类+含镁、铝、钙、锌、铁等金属制剂 喹诺酮类生物利用度降低，口服吸收下降30%。 以上相互作用的发生率比依次为：依诺沙星环丙沙星 培氟沙星 诺氟沙星 氧氟沙星,常用喹诺酮类药物,诺氟沙星仅有口服制剂，（片剂、胶囊剂0.1g）第三代中第一个含氟的此类药物，1978年发现，1984年首次在日本上市。主要用于肠道和生殖泌尿道感染。也可用于呼吸、皮肤、软组织、眼睛等感染，但疗效一般。对结核分枝杆菌、支原体以及衣原体无效。本品宜空腹服用，
6、并同时饮水250ml。,常用喹诺酮类药物,环丙沙星 口服、静脉和外用，片剂、缓释片、颗粒、凝胶、乳膏、眼液、泡腾片第一个静脉用于全身感染的药物。1986年在菲律宾首先上市。体外抗菌活性最强的药物。血浆蛋白结合律40%，可广泛分布于组织和体液中达到有效治疗浓度。胆汁中可超过血药浓度。脑膜炎时可进入脑脊液。对G-杆菌的作用最强。对伤寒及TB有效。,常用喹诺酮类药物,氧氟沙星1985年在日本上市。尿液浓度高达70%-90%，居此类药物之首，其突出特点是在脑脊液中浓度高。无脑膜炎时，可达血药浓度的30-50%，脑膜炎时增至50-75%。对一般菌的抗菌作用是诺氟沙星的3-5倍，可作为耳鼻喉及眼科用药。可
7、作为伤寒及抗TB杆菌的二线用药。FDA要求此药加黑框，警示该药会增加腱炎及腱断裂。,常用喹诺酮类药物,左氧氟沙星特点 氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为氧氟沙星的2倍。突出特点是不良反应远小于氧氟沙星，是目前已上市此类药物中最小的，主要是胃肠道反应。注意事项 1.静滴时间每100ml至少60min.本品不宜与其他药物混合输注。2.肾功能不全的按肌酐清除率应减量或延长给药间隔。20-49ml/min者，首剂0.4g，以后每隔24h给予0.2g；10-19ml/min者，首剂0.4g，以后每隔48h给予0.2g.,常用喹诺酮类药物,洛美沙星抗菌活性同氧氟沙星，T1/2长，存在抗生素后效应。光敏反应最
8、易发生，随用药时间而增高发生率。如3日疗程为4%，7日为10%。氟罗沙星 半衰期长（10-20小时),可每日用药1次。,常用喹诺酮类药物,莫西沙星 适合肺部感染，抗肺炎链球菌活性是环丙沙星的64倍，对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17-33倍。治疗复杂盆腔感染时，需考虑静脉给药，不推荐口服。对结核分枝杆菌有较强活性。重症肌无力者避免使用。-FDA葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，可能引起溶血。,常用喹诺酮类药物,加替沙星抗铜绿假单胞菌作用是环丙沙星的1/4，对呼吸道，MRSA，粪肠球菌及厌氧菌均有较好疗效。需注意有引起严重低血糖和高血糖的病例报告，糖尿病禁用。,常用喹诺酮类药物,格帕沙星抗菌活性强，
9、除对G-菌的抗菌活性外，对呼吸道感染的主要致病菌的活性明显增强，特别是对肺炎链球菌显示出比类药强8-128倍的活性。曲伐沙星对G+球菌和厌氧菌作用强，用于抗耐青霉素肺炎球菌。副作用光敏、癫痫及心血管。,总结,表一 氟喹诺酮类CRRT：连续性肾脏替代治疗,表二 氟喹诺酮类,表三 氟喹诺酮类,小结,特点 浓度依赖型 ，并有明显的抗生素后效应。从第一至第四代，从口服剂型到注射剂型，抗菌活性逐渐增强，毒副作用逐渐降低，生物利用度不断提高，半衰期越来越长。临床适应症 临床用于泌尿生殖系统感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等。肠道感染和伤寒 成人首选喹诺酮类药物。泌尿生殖系统感染 铜
10、绿假单胞菌菌性尿道炎首选环丙沙星呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 首选左氧氟沙星眼科，耳鼻喉科局部用药。,尿液浓度最高：氧氟沙星（75-90%）副作用最小:左氧氟沙星胆汁浓度最高:莫西沙星、吉米沙星（60%）半衰期最长：莫西沙星铜绿假单胞菌：环丙沙星对结核有效：司帕沙星、氧氟沙星及左氧氟沙星。厌氧菌有效：莫西沙星,二、磺胺类抗菌药,磺胺类药物是最早合成的人工合成抗菌药。该类药物疗效确切，价格低廉，性质稳定，使用方便，可注射、口服、外用。现已被抗生素及喹诺酮类药物取代，但因其对流脑、鼠疫、沙眼衣原体、伤寒等有良好效果，故保留一席之地。,发展,1932年，德国化学家合成一种名为“百浪多息”
11、的红色染料，因其中含有消毒成分，被零星用于治疗丹毒等疾患。然其在实验室中却无明显的杀菌作用，因而未引起医学界的重视。同年，德国生物化学家格哈特.杜马克将“百浪多息”用于他的女儿，治疗链球菌败血病，结果治疗成功。引起世界范围内的极大兴趣。1937年制出磺胺吡啶，1939年制出磺胺噻唑，1941年磺胺嘧啶问世我国20世纪40年代开始生产此类药物，一度成为人们主要的抗菌消炎用药。,磺胺类药物的临床应用,1. 全身感染 可选用口服易于吸收的磺胺类，例如：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ）。用于脑膜炎奈瑟菌所致的脑膜炎、流感杆菌所致的中耳炎、葡萄球菌和大肠埃希菌所致的单纯性泌尿道感染的治疗。可代替青
12、霉素用于青霉素过敏患者的链球菌感染和风湿热复发。还可与TMP合用，用于呼吸道、泌尿道、肠道感染和伤寒等。,磺胺类药物的临床应用,2. 肠道感染 可选用口服难吸收的磺胺药，如柳氮磺吡（SASP），口服或制成栓剂时不吸收，对结缔组织有特殊亲和力，并在肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐发挥抗炎、抗菌、免疫抑制作用，治疗非特异性结肠炎（溃疡性结肠炎）。,磺胺类药物的临床应用,3.外用 磺胺嘧啶银（SD-Ag)、磺胺醋酰钠（SA-Na)。磺胺醋酰穿透力强，眼药水或眼药膏可有效治疗细菌性结膜炎和沙眼;磺胺嘧啶银可局部用于皮肤黏膜铜绿假单胞菌、肠埃希菌（E.coli）引起的烧创伤感染，可有效的减
13、轻烧伤脓毒症。,抗菌谱,磺胺类药物为广谱抗菌药，对多数G+ 、G-菌有效。敏感菌溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌。次敏感菌G-杆菌属的肠埃希菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、布鲁杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌（SMZ)、铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag）；沙眼衣原体；疟原虫。无效菌G+杆菌、立克次体、螺旋体、支原体。,磺胺抗菌机制,二氢叶酸（FH2）四氢叶酸（FH4）,耐药性,不良反应,1.肾损害：磺胺类可在尿中沉淀，特别是在中性和酸性环境下更易沉淀而引起结晶尿、血尿或尿路梗阻，导致肾脏损害。适当增加饮水量和碱化尿液，能降低药物浓度和促进药物离子化而预防结晶尿。2.过敏反应：常见
14、发热、皮疹、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿，在服用长效制剂时更明显。所有磺胺类及其衍生物间存在交叉过敏反应。3.造血系统：磺胺类可引起溶血性贫血或再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板减少或白血病样反应。4.其他反应：胆红素脑病，主要发生于新生儿，因其可以从血浆蛋白结合点上取代胆红素，使游离胆红素进入中枢神经系统而导致胆红素脑病。妊娠末期服药有增加新生儿胆红素脑病的危险。故磺胺类不宜作为新生儿、两岁以下的婴儿及临产前孕妇用药。,禁忌症,对磺胺类药物过敏者禁用。巨幼红细胞性贫血患者禁用。妊娠哺乳期妇女禁用。小于2个月的婴儿禁用。重度肝肾功能损害者禁用。,磺胺类药物相互作用,合用碱化尿液的药物（碳
15、酸氢钠）可增加磺胺类药物在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。PABA可代替磺胺类药物被细菌摄取，两者相互拮抗。也不宜和含有对氨基苯甲酸的局麻药合用，如普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等。口服抗凝药、降糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠、硫喷妥钠与磺胺类同用时，可竞争蛋白结合部位或抑制代谢，以致药物作用时间延长和毒性反应发生，所以应调整剂量。与溶栓药合用时，可能增加其潜在毒性。与有肝毒性药物合用时，可引起肝毒性发生率增高，用药时间过长或有肝病史的患者需监测肝功能。与光敏感药物合用，可发生光敏感作用相加。接受磺胺类药物治疗的患者，对维生素K的需要量增加。磺胺类药物可干扰青霉素类的杀菌作用，应避免两药同时使用。,磺胺类
16、药用药监护,一.关于过敏反应对此类药物过敏者禁用。对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿剂、磺酰脲类、碳酸酐酶抑制剂过敏的患者，对磺胺药亦可能过敏，应予规避。必需使用磺胺药时，应首先进行脱敏治疗。 二.用药过程中监护泌尿系统毒性。治疗过程中应补充足量水，使成人一日尿量至少维持在2000ml以上，以防结晶尿、血尿和管型尿。疗程长剂量大时除足量饮水外宜同服碳酸氢钠、枸橼酸钠以碱化尿液。治疗中须监测患者以下指标：血常规，尿常规，肝肾功能。严重感染患者应测定血浆药物浓度，对大多数感染性疾患游离磺胺浓度达50-150ug/ml,严重感染120-150ug/ml,可有效。总磺胺血浓度不应超过200ug/ml,否则不良
17、反应发生率增高。,分类,用于全身性感染的磺胺药短效类：磺胺异恶唑（SIZ）、磺胺二甲嘧啶（SM2）中效类：磺胺嘧啶（SD） 、磺胺甲恶唑（SMZ）长效类：磺胺多辛(SDM)用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（SASP）外用的磺胺药磺胺米隆（SML） 、磺胺嘧啶银（SD-Ag) 、磺胺醋酰钠（SA-Na）短效T1/2 2-4h, 4次/天；中效T1/2 6-12h，2次/天；长效T1/2 150-200h，1次/3-7天。,磺胺类药物,磺胺嘧啶（SD） 仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均好，口服后有40-80%药物进入脑脊液。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药性日益增多，故本品在某些地区已不
18、是治疗流脑的首选药物。 缺点是乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于半衰期为17h,宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期（每4-6h1次，每次1g）显然是过大和过短。,磺胺类药物,磺胺甲恶唑（SMZ），新诺明 吸收排泄均较慢，一次给药后有效浓度可维持10-24h，其脑脊液浓度低于SD，但也可用于流行性脑膜炎，同时适用于泌尿道感染，尤其是大肠埃希菌所致的单纯性尿道炎。也用于治疗中耳炎、呼吸道感染和伤寒等。较少引起肾损伤。,磺胺类药物,复方新诺明（磺胺甲恶唑+甲氧苄啶） 两药药代动力学相似，结合使用抗菌作用比两药单独等量应用时强数十倍。且具有比磺胺类更广的抗菌谱，对大多数G+和G-
19、菌均有抗菌活性，包括：链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、卡氏肺囊虫、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌等。两药联合，双层阻断。制剂：CoSMZ片（SMZ0.4g+TMP80mg) 注射液（2ml/支）含量同片剂，仅供肌注。,SMZ作用于FH2合成酶，TMP作用于FH2还原酶,磺胺类药物,联磺甲氧苄啶（磺胺甲恶唑+磺胺嘧啶+甲氧苄啶） 其抗菌谱广，抗菌活性强，并具有协同杀菌和抑菌作用，对大多数G+和G-菌，包括：非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等，均有较好抗菌活性，此
20、外体外对霍乱弧菌、沙眼衣原体具较好抗菌活性。制剂：胶囊剂（SMZ 0.1g + SD 0.1g + TMP0.04g),三、甲氧苄啶 （TMP） 磺胺增效剂,广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，是一个强大的FH2还原酶抑制剂。目前，广泛用于复方磺胺剂中，成为应用最广的药物之一。抗菌谱与SMZ相似，抗菌作用比SMZ强20-100倍，大多数G+和G-菌对其敏感，单用易产生耐药性。,甲氧苄啶 （TMP）,因单用易耐药，所以与磺胺药合用可减少耐药菌株的产生，也可与其他抗菌药合用口服吸收完全，达90%。主要经肾排出，24h尿中排出量40-60%，其中80-90%以原形排出。该药T1/2为8-10h.毒性较
21、小，可引起叶酸缺乏症、巨幼红细胞性贫血和白细胞减少。同服叶酸可对抗上述反应。,甲氧苄啶,作用机制甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。典型不良反应由于对叶酸代谢的干扰，可出现白细胞减少，血小板计数减少或高铁血红蛋白性贫血。多为轻度，及时停药可望恢复，也可加用叶酸制剂。偶见皮疹瘙痒严重的渗出性多形性红斑。,禁忌症,对甲氧苄啶过敏者。小于2个月的婴儿。严重肝肾疾病。白细胞减少，血小板减少和紫癜症患者。,四、硝基呋喃类,特点广谱抗菌药，细菌不易产生耐药性，口服吸收差，血浆浓度低。机制敏感菌可以将此类药物还原成活性产物，能抑制乙酰辅酶A等多种酶，从而干扰细菌糖代谢并损
22、伤DNA。主要药物呋喃妥因呋喃唑酮呋喃西林,硝基呋喃类,典型不良反应胃肠道反应 常见呕吐、食欲减退和腹泻神经系统 偶见头痛、嗜睡、肌痛、眼球震颤等。严重者可发生周围神经炎，原有肾功能不全者易发生。长期服用6个月以上的患者，偶可引起间质性肺炎。禁忌症新生儿、肾功能不全及对此类药物过敏者。妊娠后期妇女和足月妊娠妇女。,硝基呋喃类,用药监护建议与食物同服，减少胃肠刺激。肾功能不全时，需调整剂量。用药期间关注患者是否出现消化系统，神经系统，血液系统不良反应，及时根据情况调整方案。应用呋喃唑酮期间和停药5日内，禁止饮酒，以免引起“双硫仑样”反应。,硝基呋喃类,呋喃妥因 作用特点杀菌剂，口服吸收快而完全，
23、体内半数被破坏，半数由肾排泄，血药浓度低，尿中浓度高，主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增强其作用。活性不受脓液及组织分解产物的影响，,硝基呋喃类,呋喃唑酮 又名痢特灵。难吸收仅（5%），主治肠炎及菌痢，也用于胃幽门螺杆菌引起的溃疡病。一日剂量超过0.4g或总量超过3g时，可引起精神障碍及多发性神经炎。呋喃西林毒性较大，仅作外用。,硝基呋喃类小结,口服吸收少，血药浓度低，肠内浓度高。 G+G-均有作用。抗菌谱包括：沙门菌属、志贺菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌、拟杆菌属等。在一定浓度下，对毛滴虫和贾第鞭毛虫也有活性。临床主
24、要用于细菌性痢疾等肠道感染。,五、硝基咪唑类,本类药物属浓度依赖型抗菌药物，用药目标是Cmax/MIC10-12.5,尽量减少给药次数，达到满意杀菌效果的同时，减低不良反应。警惕双硫仑样反应,硝基咪唑类,临床应用治疗肠内外阿米巴病和阴道滴虫病的首选药。广泛用于各种厌氧菌感染。口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎，可与其他药物联合治疗幽门螺杆菌感染。可联合抗菌药物用于腹腔、盆腔、肠道手术预防用药。主要作用的病原虫及细菌1.阿米巴原虫2.滴虫3.贾第鞭毛虫4.厌氧菌,硝基咪唑类,不良反应,硝基咪唑类药物,甲硝唑 灭滴灵口服吸收迅速而完全。单剂给予500mg服用后，1h血浆浓度可达10ug/ml,超过
25、大部分敏感原虫和细菌的平均有效浓度8ug/ml.t1/2为8-10h.可通过血脑屏障，主要经肝脏代谢。,甲硝唑本品妊娠安全分级B级-FDA FDA特别警示：对大小鼠有致癌毒性，避免不必要的应用。注意事项代谢产物使尿液呈深红色。念珠菌感染者使用本品会使症状加重，需同时给予抗真菌药物。,甲硝唑药物相互作用 1）本品可减缓口服抗凝血药(如华法林等）的代谢，而加强其作用，使凝血酶原时间延长。 2）西咪替丁等肝酶诱导剂可使本品加速消除而降效。 3）本品可抑制乙醛脱氢酶，因而可加强乙醇的作用，导致双硫仑样反应。在用药期间和停药后1周内，禁用含乙醇饮料或药品。 禁忌 有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。
26、 妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。,硝基咪唑类,替硝唑本品妊娠安全分级C级-FDA可口服和注射。肾功能不全时无需调整剂量肝功能减退时需减量。可干扰乙醇的氧化过程，服药期间，禁止饮酒。优点：本品体内外抗厌氧菌和原虫的活性比甲硝唑高，起效时间快，且不良反应较甲硝唑低。,奥硝唑,优点肝损伤患者用药时无需调整剂量，但用药间隔时间应加倍，避免蓄积。老年患者无须调整剂量。,硝基咪唑类,奥硝唑,奥硝唑特点致畸致突变低于甲硝唑和奥硝唑。儿童、妊娠及哺乳妇女慎用。抗厌氧菌作用优于甲硝唑和奥硝唑。对乙醛脱氢酶无抑制作用。左旋体不良反应发生率是奥硝唑的1/15，右旋体是神经毒性的根源。,硝基咪唑类小结,药动学参数对比,谢 谢！,
