1、胰岛素及口服降糖药,天津医科大学药理教研室 李欣,糖尿病概述,糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。,糖尿病的分类,型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病（幼年型） （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗其他特殊类型糖
2、尿病妊娠期糖尿病,糖尿病并发症,急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染,A细胞，20，分泌胰高血糖素（glucagon）； B细胞，75，分泌胰岛素（insulin）； D细胞，5，分泌生长抑素（SS）； D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）； PP细胞，分泌胰多肽（PP）。,胰岛素（insulin）,结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。,胰岛素的发现,1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结
3、晶1955年，阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,生理性胰岛素分泌模式,基础胰岛素,餐时胰岛素,动物胰岛素基因重组的人胰岛素基因重组的人胰岛素类似物,价格便宜纯度不高易发生过敏反应,纯度高剂型广泛,更符合生理需求降糖效果更佳,胰岛素分类,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,体内过程,是一种蛋白质
4、，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。,药理作用,糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。 1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用 。 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3）促进肝、肌糖原的合成和储存。 4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。 5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低 。,脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。
5、蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。,临床应用,糖尿病 1）IDDM 2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。,高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌病变时的心律失常。
6、,不良反应,低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。,胰岛素耐受性:指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。 1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位） 2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改用高纯度
7、胰岛素，并适当调整剂量可有效 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。,胰岛素制剂分类及特点,II型糖尿病进展及治疗,口服降糖药分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）噻唑烷二酮类,磺酰脲类,第一代：在磺胺类药物基础上发展而来 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺苯脲 chlorpropamide第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍 格列苯脲 gluburide，优降糖 格列吡嗪 glipizide，
8、吡磺环己脲 格列美脲 glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT功能 格列奇特gliclazide,体内过程,口服吸收快，血浆蛋白结合率高，肝代谢：氧化成羟基化合物, 并迅速从尿中排出。,药理作用及机制,降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。 刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合阻滞ATP敏感钾通道细胞膜去极化钙通道开放细胞内Ca2+ 胰岛素释放； 降低血清糖原水平； 增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。,抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。,
9、药理作用及机制,临床应用,胰岛功能尚存的轻、中型型糖尿病；尿崩症,不良反应,通常耐受性好，不良反应发生率3.2% 低血糖,最常见，最严重 1-3%消化道不适 0.1%血液系统反应 体重增加 继发性失效 （胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭）,瑞格列奈,那格列奈,餐时血糖调节剂（进餐时服用，不进餐不服药）作用机理：与Su相似，有不同点与胰岛细胞膜上结合位点不同不加速细胞功能衰竭 用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者,苯乙双胍(降糖灵) 国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍 为目前主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少,UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和
10、死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展,2007年中国2型糖尿病防治指南,双胍类(Biguanides),药理作用,明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响 降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。,临床应用,应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。,如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。A 2014年ADA糖尿病诊疗指南,二甲双胍全面干预CVD危险因素,UKPDS 34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1,仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl 4,二甲双胍不影响
11、体重4,全面降糖机制，降低A1c达1-2%2,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Nathan DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99.,轻微降低舒张压3,消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、 腹泻等。因增加
12、糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。,不良反应,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（acarbose，拜糖平） 伏格列波糖（voglibose，倍欣）作用机制：在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。用于轻中度型糖尿病人。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,胰岛素增敏药,一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。能改善B细胞功能，显著改善胰岛素
13、抵抗和相关的代谢紊乱，对型糖尿病和心血管并发症疗效明显。 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 环格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone,药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖 1）治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使B细胞功能改善。 2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。,改善脂肪代谢紊乱：显著降低型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。防治型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集、炎症反
14、应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。改善B细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B细胞。,作用机制与临床应用,是过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）强激动剂。PPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。,不良反应,贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。,口服降糖药物种类,格列本脲,瑞格列奈,治疗糖尿病的新手段-肠促胰岛素,胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)由肠道L细胞、K细胞分泌改善细胞功能 ,延缓糖尿病进展半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-IV）降解,2型糖尿病GLP-1 GIP分泌水平和活性显著下降，肠促胰素效应显著降低,已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物,GLP-1受体激动剂,DPP-IV抑制剂如：西格列汀 维格列汀 沙格列汀,基于肠促胰素的治疗,人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）,基于Exendin-4 的治疗依克那肽（每日两次注射）,
