1、第七章应激 Stress,病理生理学教研室 文娟,教学目的与要求：,教学目的: 应激是临床各种疾病过程所伴发的一种现象，一定程度会造成机体功能、代谢紊乱，甚至结构损害。通过学习知道其发生发展规律，了解其生理和病理作用。教学要求1掌握应激的概念和应激时的神经内分泌反应及其生理意义。2熟悉急性期反应蛋白和热休克蛋白在应激反应中的作用意义。3了解应激时的物质代谢和机能变化。4熟悉或了解应激损伤与应激相关疾病。5了解防治的病理生理基础。,教学重点与难点：,重点：应激概念、应激反应的基本表现和应激损伤和应激相关疾病难点：应激的神经内分泌反应,第一节 概述(Introduction),一、应激的概念及分类
2、(concept and classification)二、应激原(stressor),一、应激的概念(concept of stress),1、概念 应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心里因素刺激时所出现的全身性非特异性防御性反应，又称为应激反应（stress response）. 2、意义应激普遍存在、是生命生存和发展必需；是机体适应、保护机制重要组成部分。使机体处于警觉状态，有利于增强机体的对抗或逃避（fight or flight)能力，有利于在变动的环境中维持机体的自稳态，增强机体的适应能力。,【案例10-1】 患者男，32岁，厨师，因接触高温油引发烧伤急诊入院。体检：意识不清，
3、体温36.3，脉搏143次/min，呼吸36次/min，血压82/68mmHg。口唇紫绀，四肢冰冷。全身烧伤面积达70，多数为度烧伤。诊断：(1)特重度烧伤总面积55%，其中浅度18%，深度20%，度17%；（2）休克。经过清创、补液等急诊处理后，转入烧伤科。4h后患者意识清楚，生命体征平稳，2天后患者出现水样腹泻，并解柏油样便3次，伴有腹胀。查血常规: RBC2.811012/，Hb71gL。大便潜血试验(OB)：+。电子内窥镜检查：在胃底前后壁、十二指肠球部有多发性溃疡出血灶，呈斑点状，大小不等，表面有活动性出血。即予止血、输血等治疗。4天后患者面色转红润，创面较干燥。查血常规：红细胞、血
4、细胞比容、血红蛋白均接近正常。大便OB（+）。伤后7天腹胀消失。病人否认有任何胃部疾病的病史。,【案例10-2】 患者男学生，16岁，由母亲陪同就诊。自诉：精神紧张，睡不着觉，一拿到试卷脑子就一片空白等。从其母亲处了解到患者从小学习自觉，成绩优良。上了重点中学后，学习更加刻苦，希望考上重点大学。为了取得好成绩，患者放弃了很多业余爱好。随着高考考期临近，出现了紧张，失眠，消瘦、易怒，喜欢独处等反常行为。心理医生和他沟通后，调整了学习目标，并且合理地调配学习和休息、娱乐时间。半年后症状逐渐消失。,应激的分类(classification of stress),依影响的性质及程度,短暂,应激原不强烈
5、,应激原强烈,较久,致非特异性损伤,生理性应激,病理性应激,依应激原的性质,躯体应激,心理应激,理化、生物,心理、社会,良性应激：由中奖、晋升等因素引起劣性应激：由失败、受挫等因素引起,二、应 激 原(stressor),1、外环境因素(external factors) 热、冷、低氧、病原微生物等。2. 内环境因素(internal factors) 自稳态失衡，如酸碱失衡、水电解质失衡等。3. 心理、社会因素(psycho-social factors) 紧张、离婚、愤怒、焦虑、恐惧等。,案例10-1 烧伤作为应激原，此应激因素过于强烈，导致躯体损害，属劣性躯体应激。 案例10-2 高考和
6、重点大学目标作为应激原，使患者出现了紧张、失眠、消瘦、易怒、独处等症状，属于劣性心理应激。,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应二、急性期反应,（一）蓝斑交感肾上腺髓质系统(Sympathetic-adrenal medulla axis),基本组织单元主要中枢效应 主要外周效应 与下丘脑垂体肾上腺皮质轴的联系,中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。,与下丘脑室旁核分泌CRH的神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的肾上腺素能受体而使CRH
7、释放增多，从而启动下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能。,蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位,杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化，学习记忆及行为改变的结构基础。,外周效应：为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高。释放与合成增强肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶多巴胺基因表达增加,5.防御代偿意义,(1)对心血管的兴奋作用：(2)对呼吸的影响：支气管扩张，肺泡通气增加。(3)对代谢的影响：胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加，(4)对其它激素分泌的影响：ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌
8、，广泛动员。,案例10-1 因接触高温油引发烧伤性休克，血浆儿茶酚胺增加，作用于心肌-受体使心率加快。由于烧伤使血容量显著减少，导致ABP下降而引发心血管反射也是心率加快的重要原因。 案例10-2 强烈SAS兴奋引起明显的能量消耗和组织分解，患者出现消瘦。,对机体的不利影响,(1)腹腔内脏血管的持续收缩，胃肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。(2)高血压的重要机制之一。(3)血小板数目增多及粘附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液粘滞度，促进血栓形成。(4)心肌耗氧量增加，导致心肌相对缺血。,（二）下丘脑-垂体肾上腺皮质,基本组织单元主要中枢效应 主要外周效应,下丘脑室旁核与边缘
9、系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系,外周效应：应激时GC分泌量迅速增加,中枢效应：抑郁、焦虑及厌食等情绪反应，学习与记忆能力下降这些效应主要由CRH分泌增多引起。 CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑交感肾上腺髓质轴发挥交互作用。,肾上腺糖皮质激素分泌增多的防御代偿意义,（1）升高血糖1）促进蛋白质分解及糖原异生。2）保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员允许作用。（2）具有强大的抗炎作用1）抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活。2）稳定细胞膜及溶酶体膜，减少炎介和溶酶的损伤。 （3）维持循环系统对儿茶酚胺的反应性 保证儿茶酚胺的正性心率、正性心
10、力和增加外阻作用,对机体的不利影响,(1)免疫反应受抑 慢性应激可使胸腺、淋巴结缩小，炎介和细胞因子生成受抑，易发生感染。(2)生长发育迟缓 慢性应激可因CRH分泌增加而抑制GH的分泌。 使靶细胞对生长介素产生抵抗。(3)性腺轴受抑 抑制下丘脑的GnRH和LH的分泌。(4)甲状腺受抑 抑制下丘脑的TRH和TSH的分泌。(5)其他 行为改变（抑郁、异食癖）、高血糖、高血脂、胰岛素抵抗。,(三)其它激素,应激时会导致多方面的神经内分泌变化。升高的有：内啡肽，ADH，醛固酮，胰高血糖素，催乳素等；降低的有：胰岛素，TRH，TSH，T4，T3，GnRH，LH，及FSH等；急性增多，慢性减少：生长激素。
11、,（四）全身适应综合征,Selye，全身适应综合征(general adaptation syndrome,GAS)。GAS可分为三个时期：1.警觉期(alarm stage)2.抵抗期(resistance stage)3.衰竭期(exhaustion stage),机体防御机制的快速动员期神经内分泌改变以交感肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质GC的分泌增多。这些变化的病理生理意义在于使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避。本期持续时间较短。,适应阶段以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退肾上腺皮质激素分泌增多：代谢率增高，炎症免疫反应减弱胸腺、淋巴组织缩小。,防御机制被
12、耗竭：GR的数目及亲和力可下降：内环境严重失调：相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。,二、急性期反应,概念：感染、烧伤、大手术、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化等。这种反应称为急性期反应（acute phase response,APR）,这些蛋白质被称为急性期蛋白（acute phase protein,APP）。,二、急性期反应,急性期反应，这些蛋白质被称为急性期蛋白（APP)；APP主要由肝脏产生，单核-巨噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量。,关于应激时APP产生的机制,炎症、感
13、染等应激状态,单核-巨噬细胞NFB被激活,进入核内,细胞因子及炎症介质基因5端调控区的B序列结合而启动这些基因的转录,血浆细胞因子及炎症介质增多,刺激肝细胞与其它细胞产生及释放APP,血浆APP增多,APP生物学功能：,1.抑制蛋白酶活化，抗感染、抗损伤（1）蛋白酶抑制剂可对抗创伤、感染时体内蛋白分解酶对组织的过度损伤；（2）C-反应蛋白和补体成分可加强机体的抗感染能力（3）纤维蛋白原增加可抗出血；（4）铜蓝蛋白抗氧化损伤。2.清除异物和坏死组织（ C-反应蛋白作用最明显） C-反应蛋白在各种炎症、感染和损伤时可迅速升高，并与病情呈正相关，因此临床上作为判定疾病活动型指标。（1）与细菌胞壁结合
14、起抗体样调理作用；（2）激活补体；（3）促进吞噬细胞的功能；（4）抑制血小板炎症介质的释放。3.抑制自由基产生4.其他作用：结合、运输功能 结合珠蛋白、铜蓝蛋白与相应物质结合，可避免应激时游离的Cu2+、血红素过多而对机体产生危害。,第三节 细胞应激反应,特异性的细胞反应非特异性的细胞反应（主要是HSP）热休克反应(HSR)热休克蛋白(HSP)。HSP又称为应激蛋白(SP)。,一、HSP的概念与分类,概念：生物机体在热应激或其他应激时所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应称为热休克反应（heat shock response,HSR）,而在热应激或其他应激时新合成或合成增多的一组蛋白质称为
15、热休克蛋白（HSP）,HSP的基因表达,热休克因子(heat shock factor，HSF)热休克元件(heat shock element，HSE)：HSP基因5端的诱导型启动子几乎所有HSP基因5端的启动子区，都含有HSE。,HSP分类：是一个具有多个成员的大家族,根据其分子量的大小可将其分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子HSP、HSP10、泛素等多个亚家族，每个亚家族可含有1个或多个成员。,HSF1,HSP具有下述显著生物学特点：,1、细胞内结构的组成型；2、诱导的非特异型；3、存在的广泛性；4、结构的保守性。 上述特点表明，HSP是在长期生物进
16、化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。,二、HSP的主要生物学功能,分子伴娘，分子伴侣 (Molecular chaperone)，帮助蛋白质进行以下过程：折叠(folding)移位(translocation)复性(renaturation)或修复降解(degradation)或移除,HSP70,热休克转录因子与DNA的结合,HSP47的作用,第四节 应激时机体代谢功能变化(Changes of Function and Metabolism of Body in Stress),一、代谢变化(metabolic changes)二、功能变化(functional chang
17、es),一、代谢变化,应激原,下丘脑-垂体-肾上腺皮质,蓝斑-交感-肾上腺髓质,糖皮质激素,儿茶酚胺,胰岛素分泌,葡萄糖利用,胰高血糖素,糖原分解,生长激素分泌,脂肪分解,负氮平衡,应激性高血糖 应激性糖尿,血浆脂肪酸及酮体,促蛋白质分解,促糖异生,二、功能变化,1.中枢神经系统：大脑皮层的认知功能在应激反应中具有一定的意义。2.心血管系统：交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多，心率增快，心肌收缩力增强，总外周阻力增高及血液重新分布。3.消化系统：典型变化为食欲减退。胃肠血管收缩，血流量减少，导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。4.免疫系统：急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，但
18、持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制。5.血液系统：急性应激时，血液凝固性增高，血小板数目增多，多形核白细胞数目增多，可抗感染及防止出血，但也可促进血栓形成；慢性应激时，常出现低色素性贫血。6.泌尿生殖系统：尿少，尿比重升高及尿钠浓度降低。,第五节 应激与疾病(Stress-Related Disease),由应激所直接引起的疾病称为应激性疾病以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为应激相关疾病。一、应激与躯体疾病二、应激与心理精神障碍,一、应激与躯体疾病,应激性溃疡应激与心脑血管疾病高血压动脉粥样硬化心肌梗死与猝死应激与其它躯体疾病免疫和风湿性疾病老年性痴呆,(一)应
19、激性溃疡(stress ulcer),应激性溃疡是应激时出现的一种胃十二脂肠粘膜的急性损伤，主要由于应激时粘膜缺血、糖皮质激素增多以及酸中毒等的作用，引起粘膜屏障的结构与功能破坏损害，出现胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡、出血等临床表现。,(一)应激性溃疡,(一)应激性溃疡,案例10-1 患者在没有任何胃部疾病病史的情况下，在重度烧伤抗休克治疗过程中，出现了柏油样便和腹胀，潜血试验强阳性，说明胃肠道有出血，经胃镜检查证实为胃溃疡出血。此溃疡由烧伤创伤引起。,(二)应激与心、脑血管疾病,应激原,高血脂糖尿病,动脉粥样硬化,GC GH In ACTH等,血管紧张素血管加压素,醛固酮ADH,钠水潴留,血管
20、反应性,高血压,冠脉痉挛,心肌耗氧量,自由基钙超载,心律失常心梗猝死,儿茶酚胺,糖皮质激素,血管收缩,(三)应激与其它躯体疾病,1.免疫和风湿性疾病,分枝杆菌HSP 65,抗HSP 65及T淋巴细胞,机体本身的HSP 60及其他蛋白质分子(如角蛋白及DNA结合蛋白等),系统性红斑狼疮类风湿关节炎胰岛素依赖性糖尿病,应激,(三)应激与其它躯体疾病,2.老年性痴呆,不溶性 淀粉样蛋白,淀粉样前体蛋白,急性期蛋白,HSF,淀粉样前体蛋白基因5调控区的HSE,-APP表达,老年斑,二、应激与心理、精神障碍,应激除了引起躯体疾病之外，还与许多功能性精神疾患的发病有关。某些应激原(特别是社会心理应激原)能
21、直接导致精神疾患，或加重病情和加速病程发展。应激所致的心理、精神障碍与边缘系统(如扣带皮质、海马、杏仁复合体)及下丘脑等部位关系密切。,第四节 应激的生物学意义及临床处理原则,一、应激的生物学意义,利用HSP这一细胞内在的抗损伤机制来保护细胞预适应：缺血预适应，缺氧预适应，高原预适应，药理学预适应启动机体的内源性保护机制。,二、病理性应激的临床处理原则,1.排除应激原 2.糖皮质激素的应用3.补充营养4.综合治疗,参 考 书,1.金惠铭.王建枝.第7版病理生理学，人民卫生出版社，2008年出版；2.王迪浔.人体病理生理学；3.石增立等主编的案例版病理生理学，2006年出版；4.叶任高、钟南山主
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