1、抗凝治疗的实验室监测,上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所王 鸿 利,常用的抗栓治疗药物,抗凝药物 溶栓药物 抗血小板药物 降纤药物 其他,抗栓治疗存在的问题,若上述药物应用过量，会造成出血并发症若上述药物用量不足，达不到治疗的预期效果,一、抗凝治疗的监测,抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血栓的发展,（一）普通肝素（未组分肝素,unfractionated heparin uFH）,临床应用普通肝素其出血发生率可达 0%33%，平均为7% 10%；血小板减少发生率为 0% 5%
2、。为了防止出血，规定选用以下指标作为实验室监测,1. 活化的部分凝血活酶时间（APTT）,本试验简便、敏感、快速和实用，是监测肝素的首选指标APTT 较正常对照组延长 1.5 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血风险最小（国人适宜用到 1.5 2.0 倍）APTT 达到正常对照的 1.5 倍时称为肝素起效阈值,根据体重和 APTT 值调节肝素的用量,注：APTT 实验每 6 小时检测 1 次,使用 APTT 做肝素监测指标存在的问题,各种 APTT 试剂对肝素的反应性差异甚大，难以建立统一标准，导致临床使用肝素的监测结果不准确APTT 是反应血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因子的含量和某些抗
3、凝物质的影响而致测定结果不准确在血样中若因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小板第 4 因子（PF4）可以中和肝素，也致使 APTT 结果不准确,血浆肝素浓度测定,APTT 较正常对照延长 1.5 2.5 倍时，肝素浓度为 0.2 0.5 IU/ml，故以 0.2 0.4 IU/ml 为宜,2. 活化凝血时间（ACT）,在体外循环和血液透析过程中,需常规应用较大剂量的肝 素（10U/ml）作为抗凝剂，此时一般选用 ACT 作为监 测试验使用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为 74125 秒在体外循环过程中，维持 ACT 在 360 450 秒为宜； 500 秒或伴明显出血时可使用硫酸鱼精蛋
4、白中和肝素， 使 ACT 恢复至 80 120 秒即可,3. 抗凝血酶活性（ATA）测定,肝素的抗凝血作用需依赖 AT，AT A 的正常血浆水平为80% 120%，此时应用普通肝素有抗凝效果；当 AT A 低于 60%，肝素效果减低；当 AT A 低于 30% 时，肝素几乎失去抗凝效果,在应用肝素的全过程中，务必定时检测 AT A，使其维持在 80% 以上若 AT A60%，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂因此，AT A 测定是判断肝素是否有效的指标,3. 抗凝血酶活性（ATA）测定,4. 血小板计数（BPC）,肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率约为 1% 2.4%，平均为 0% 5%，
5、常发生于应用肝素后 2 14 天若 BPC50109/L，则需停用肝素或输注单采血小板 悬液，以将血小板数提高至 80109/L 以上，严防血小 板减低,（二）低分子量肝素（LMWH）,应用低分子量肝素也有引起临床出血的可能性，但其出血发生率仅为普通肝素的 1/3。因此，每天应用一剂3000AXaU LMWH 作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大LMWH 作静脉持续滴注时，则需作实验室监测。国际上推荐选用下列试验之一作监测,低分子量肝素（LMWH）,1. Hep试验,Hep 试验是抗因子 a 单位测定的一种试验，其基本原理是将过量的 AT 加入待测血浆,以形成肝素-AT复合物,再加入已知过
6、量的因子 a，形成肝素-AT-因子 a 复合物，剩余的因子 a 用TT测定,2. 抗因子a活性测定(因子a抑制试验),基本原理是 LMWH AT过量因子aLMWH AT a复合物，剩余因子 a 裂解发色底物 S-2732，生成产色基团，即对硝基苯胺（PNA），显色程度与剩余因子 a 浓度呈正相关，据此测定未被中和的因子 a 的量，最后根据预先制备的标准曲线求出标本中肝素的浓度,每日剂量：速碧林4000U，依诺肝素40mg，替地肝素和吉哌啉5000U 需监测 维持抗活化因子 Xa 单位（AFXaU）预防用药为0.20.4U，治疗用药为 0.40.8 U,LMWH 的实验室检测,肝素检测的时间随肝
7、素应用的方法不同而异,持续静滴者，开始以每 6 8 小时 1 次，以后每 12 24小时 1 次间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测1次超声雾化吸入者（每周 1 次），吸入前检测 1 次，肝素停用后 24 小时再检测 1 次,重组水蛭素（r-hirudin）、hirulog、 fondaparinuxsodium（arixtra）、exanta（ximelagatran）和阿加曲班 （argatroban）等是凝血酶直接抑制剂 1.0 ATU（抗血栓单位）中和 1.0 IU 凝血酶 剂量 0.1mg/kg.h4d，静滴；或0.5mg/kg.次，每日2次5d.用 APTT 监测，使其延长在
8、正常对照值的 1.5 2.0 倍,凝血酶直接抑制剂,（三）口服抗凝剂,由于应用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受性不同，常发生出血并发症，发生率为7.1%20.5%，建议选用以下指标作实验室监测,常用口服抗凝剂,华法令（warfarin）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol）双香豆乙酯（etyl-biscoumacetate）环香豆素（cycloxournarol）,1. 血浆凝血酶原时间（PT）,本试验简便、敏感、快速和实用，是监测口服抗凝剂的首选指标在口服抗凝剂的过程中，维持 PT 在正常对照（121s）的 1.5 2.0 倍为宜；PT 比率（PTR
9、）维持在 1.5 2.0 为佳PTR2.0 时，出血并发率为 22%，而 PTR2.0 时，出血并发率仅为 4%国人 INR 以 2.02.5 为宜,目前，国际上建议用国际标准化比率（international normolized ratio，INR）监测口服抗凝剂的用量，INR=PTRISI，ISI 称为“国际敏感度指数”深静脉血栓（DVT）、肺梗塞（PE）、心肌梗死（MI）、组织型心瓣膜置换术、瓣膜型心脏病和心房纤颤的患者，口服抗凝剂治疗的最佳抗凝强度应是 INR 在 2.0 3.0 之间，PTR 在 1.3 1.5 之间心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，应用口服抗凝剂时 INR 在 2.5 3.5，PTR 在 1.5 2.0 之间为最佳选 择，用药的剂量最合理,国际标准化比率（INR）,WHO 规定应用口服抗凝剂治疗时INR 的允许范围,2. 其他观察试验,应用尿隐血试验或尿红细胞检测，需每天1次，若尿隐血试验阳性或尿红细胞增多，表明有出血现象，需及时调整口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素 K1 静注或肌注， 也可选用凝血酶原复合物（PCC）静脉滴注,
