1、抗微生物药物概论,抗微生物药物的定义,抗微生物药物，也就是抗感染药物指治疗各种病原体（细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、原虫等）所致感染的各种药物。抗感染抗微生物抗生素抗菌药物,主要有四个方面的内容1、化学治疗概念2、抗菌药物的作用机制3、细菌的耐药性4、抗菌药物临床应用的基本原则,1、化学治疗的概念 化学治疗（简称化疗）是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。 化疗指数(CI)是评价化疗药物安全性的指标。一般以动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量
2、(ED50)的比值表示,即CI=LD50/ED50;化疗指数愈大,表明药物毒性愈小,相对较安全,但并非绝对安全,如化疗指数高的青霉素可致过敏性休克,抗菌谱 是指药物抑制或者杀灭病原微生物的范围。抗菌活性 是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。抗生素后效应（PAE） 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE的产生机制尚不明确，目前PAE已成为评价新的抗生素、设计合理给药方案的重要参考价值。,2、抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁合成影响细胞膜通透性抑制蛋白质合成抑制核酸代谢影响叶酸代谢,3、细菌的耐药性细菌耐药性的种类：（1
3、）固有耐药性 是指细菌对某些抗菌药物天然不敏感，也成天然耐药。主要是细菌的种属特性决定的。（2）获得耐药性 是由于细菌DNA的改变导致其获得了耐药性的表型。主要有3个因素:1染色体的突变；2质粒介导的耐药性；3转座因子介导的耐药性,多药的耐药性（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗菌药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感染药物治疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”就是多药耐药性的一种。细菌的多药耐药性主要与内酰胺酶的变异有关。细菌耐药性的产生机制1、药物不能到达其作用部位2、细菌所产生的酶使药物失活3、细菌体内靶位结构的改变4、代谢拮抗物形成增
4、多,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程必要时联合用药 有计划的轮换供药开发新的抗菌药,抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则 1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,预防性应用的基本原则 内科和儿科的预防用药的原则1、用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。 2、预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能
5、达到目的。 3、患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。 4、通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。外科手术预防用药的原则 1、外科预防手术后切口感染，以及清洁污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。 2、手术范围大、时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者；异物植入手术，永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；高龄或免疫缺陷者等高危人群。,特殊人群的用药原则1、肾功能减退患者：避免使用肾毒性抗菌药物
6、，选用主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物。2、肝功能减退患者：选用经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类。 老年患者抗菌药物的应用 1、老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，由于药物自肾排出减少，导致在体内积蓄，血药浓度增高，容易有药物不良反应的发生。接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2312。 2、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物。,新生儿患者抗菌药物的应用 新生儿期一些重要器官尚未完全发育成熟，在此期间其生长发育随日龄
7、增加而迅速变化，因此新生，感染使用抗菌药物时需注意以下事项。 1、新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的以及主要经肝代谢药物。 2、新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物。可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类禁用，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药避免应用。 小儿患者抗菌药物的应用 1、氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。 2、万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，仅在有明确指征时方可选用。 3、四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙
8、釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。 4、喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，避免用于18岁以下未成年人。,妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。 1、对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。 2、对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，避免应用。 3、药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等p内酰胺类和磷霉素等均属此种情况 哺乳期患者抗菌药物的应用 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。 哺乳期患者接受抗菌药物
9、后，药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物含量不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲嗯唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。青霉素类、头孢菌素类等p内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。 无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，如氨基糖苷类可致乳儿听力减退；氯霉素可致乳儿骨髓抑制；磺胺甲嗯唑等可致核黄疸、溶血性贫血；四环素类可致乳齿黄染；青霉素类可致过敏反应等。,喹诺酮类、磺胺类及其他合成抗菌药物,喹诺酮类抗菌药物 近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等
10、。最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性共同特点：抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、无交叉耐药、不良反应少,喹诺酮类药物的作用机制拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用主要作用的靶酶：拓扑异构
11、酶II及IV传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶）新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II，也作用于拓扑异构酶IV目前临床上常用的为第三代喹诺酮类药物诺氟沙星依诺沙星培氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星,不良反应喹诺酮类药物含有4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用。1、重症肌无力加重2、可能不可逆转的周围神经病变3、影响糖尿病患者的血糖控制水平4、神经/精神系统损坏5、泌尿系统损坏,耐药性近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。1、耐药性增长最高者为大肠杆菌，对氟喹诺酮类耐药株达50
12、%以上；2、葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；3、铜绿假单胞菌等耐药率略上升；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；4、奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降,磺胺类药物磺胺类药物是有抗菌作用的对氨基苯磺酰胺药物的总称。磺胺药物只能制止细菌生长，不能杀菌。为在体内长期维持有效浓度，必须按一定间隔给药。口服易吸收的药物：磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶口服不易吸收的药物：柳氮磺吡啶局部应用的药物：磺胺嘧啶银抗菌谱广，主要对其敏感的有化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。近年来耐药菌株普遍。作用机制 ：与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成，从而使细菌不能合成四氢叶酸及DNA，
13、抑制细菌繁殖。,应用可用于治疗敏感菌引起的疾病，为治疗急性单纯性尿路感染(即膀胱炎)的首选药物，特别是由大肠杆菌引起的(初发感染约90%系此菌所致)。磺胺药不可用于急性肾盂肾炎，一般以胃肠道外应用的抗生素(如氨基糖苷或头孢菌素)治疗为宜。不良反应较多1、泌尿道损害2、急性溶血性贫血3、造血系统毒性4、变态反应5、新生儿特别是早产儿不能使用，可导致游离胆红素增加，严重者出现脑核性黄疸。孕妇及哺乳期妇女不应使用。,其他合成抗菌药物甲氧苄啶 抗菌谱与磺胺甲恶唑相似，但抗菌活力较磺胺甲恶唑强20100倍，大多数革兰氏阴性菌和阳性杆菌对其敏感，但单用易产生耐药性。作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻止细菌核酸合成。甲氧苄啶和磺胺类合用可双重阻断四氢叶酸合成。 临床上常与磺胺类合用，治疗无并发症的下泌尿道、呼吸胃肠道感等。不良反应较少，可引起恶心、过敏性皮疹等，大剂量可出现逆性血象变化，如粒细胞减少、血小板减少等。肝、肾功能不全者、骨髓做血功能不全者，妊娠后期，哺乳期妇女，2个月以下婴儿禁用。,硝基呋喃类呋喃妥因，为抑菌剂，多数大肠杆菌，肠球菌对其敏感。不适用于全身感染，临床上主要用于敏感细菌所致的泌尿道感染。常见消化道不良反应，偶见头痛、头晕、嗜睡、粒细胞减少等变态反应。,
