1、COPD足量ICS/LABA治疗的合理性与优化治疗,主要内容,COPD的疾病机制与病理生理从分子机制看足量ICS/LABA治疗的合理性从临床研究看足量ICS/LABA治疗的合理性50/500充分抗炎更好的达到COPD管理目标,COPD的持续性气道炎症,Th17,CD4,Treg,CD8,中性粒细胞,巨噬细胞,IL-8, LTB4, IL-17,MCP-1,细胞毒效应,蛋白酶、氧化剂,促炎性 细胞因子、趋化因子,IL-17, TNF-a, IL-1, IL-22, NO,TGF-b, IL-10,O2-, H202OH., ONOO-,坏死,释放蛋白酶,促炎性介质,炎症,IL-6, IL-8,
2、TNF-a,CRP TNF-a IL-6,单核细胞活化,COPD的全身炎症,COPD的肺外表现,骨质疏松,肺癌,肌肉萎缩,IL-8, CRP, IL-1b, IL-6, TNF-a,组织缺氧,心血管疾病,主要内容,COPD的疾病机制与病理生理从分子机制看足量ICS/LABA治疗的合理性从临床研究看足量ICS/LABA治疗的合理性50/500充分抗炎更好的达到COPD管理目标,IkB,kB,GC,GR,GC,生物活性系统和细胞内环境稳态,GC：糖皮质激素GR：糖皮质激素受体,HAT,细胞质,细胞核,HDAC,类固醇,GR-a,GR-b,kB,粘附因子细胞因子趋化因子酶类,O- , NO,过氧亚硝
3、基盐,PI3Kd,降解,HDAC阻断炎症基因转录,HAT启动炎症基因转录,HAT和HDAC的动态平衡对炎症基因的转录活性和炎症反应程度的调节起关键作用。研究表明，和非吸烟者相比，健康的吸烟者的肺泡巨噬细胞中的HDAC活性和HDAC-2的表达有不同程度的减少，提示HDAC-2的减少抵抗了激素的抗炎作用。,炎症增强了组蛋白的乙酰化，并且激活了炎症基因的转录。氧化应激反应导致HDAC-2功能的损伤，同时干扰GR核移位,阻断糖皮质激素-GR复合物与DNA的结合, 导致糖皮质激素的炎症抑制效应下降，表现出一定程度的糖皮质激素抵抗，需要更高剂量的激素才能产生针对COPD炎症的有效抗炎作用。,足量ICS/L
4、ABA治疗COPD的抗炎机制,Ian M. Adcock and Peter J. Barnes Molecular Mechanisms of Corticosteroid Resistance Chest 2008;134;394-401Marwick JA, Adcock IM, Chung KF. Overcoming reduced glucocorticoid sensitivity in airway disease: molecular mechanisms and therapeutic approaches Drugs. 2010 May 28;70(8):929-48.
5、doi: 10.2165,主要内容,COPD的疾病机制与病理生理从分子机制看足量ICS/LABA治疗的合理性从临床研究看足量ICS/LABA治疗的合理性50/500充分抗炎更好的达到COPD管理目标,绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8 的作用可被高剂量的糖皮质激素抑制,Respiratory Medicine (2006) 100, 16141622,氟替卡松浓度增高，抑制炎症作用变强,*P0.0001，吸烟诱导的细胞 vs. 介质处理的细胞,#P0.05， #P0.01，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞,*P0.05，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟
6、替卡松处理过的吸烟诱导细胞,Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056Hadi Sarir,et al. European Journal of Pharmacology 2007; 571:5561,高剂量ICS抗炎效果更好,1、Balbi B, et al. Chest. 2000 Jun;117(6):1633-7.2、Confalonieri M, et al. Thorax. 1998 Jul;53(7):583-5.3、Thompson AB, et al. Am Rev Respir Dis. 1992 Aug;146(2):389-95.4、OB
7、rien A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):365-71.,文献荟萃分析显示，高剂量ICS的抗炎效果优于中低剂量ICS，支气管肺泡灌洗液IL-8和MPO（髓过氧化物酶）下降，痰中性粒细胞下降，支气管细胞计数和上皮细胞衬液蛋白改善。,高剂量ICS治疗COPD的临床疗效优于中剂量ICS,1、Nishimura K, er al. Chest. 1999 Jan;115(1):31-7. 2、Thompson AB, et al. Am Rev Respir Dis. 1992 Aug;146(2):389-95. 3、Au
8、ffarth B, et al. Thorax. 1991 May;46(5):372-7.4、Paggiaro PL, et al. Lancet. 1998 Mar 14;351(9105):773-80. 5、Burge PS, et al. BMJ. 2000 May 13;320(7245):1297-303. 6、Engel T, et al. Eur Respir J. 1989 Nov;2(10):935-9.7、Vestbo J, et al. Lanct 1999;353:1819-23.,SRD-2010-SS-03-0098,吸入激素剂量越高，对延缓肺功能下降效果越好,
9、一项Meta分析结果,(A)：予中等剂量吸入激素研究 (B)：予高剂量吸入激素的研究,Sutherland. Thorax 2003;58;937-941,更多循证依据支持使用舒利迭50/500治疗COPD,TRISTAN 研究,TORCH 研究,中国注册临床 研究,Calverley PM,et al. N Engl J Med. 2007;356:775-89.Calverley P, et al. Lancet. 2003;361:449-56.Zheng JP, et al. Chest. 2007;132:1756-63.,主要内容,COPD的疾病机制与病理生理从分子机制看足量ICS
10、/LABA治疗的合理性从临床研究看足量ICS/LABA治疗的合理性50/500充分抗炎更好的达到COPD管理目标,21,舒利迭氟替卡松与沙美特罗协同互补,吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191,氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用,舒利迭广泛减少COPD炎性细胞和标志物,Barnes et al AJ
11、RCCM 2006; 173: 736,舒利迭 50/500g安慰剂 (%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,SRD-2010-SS-01-0770,正因为舒利迭的双效协同作用，所以比单用氟替卡松能更大程度抑制炎症细胞,FP=丙酸氟替卡松,与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症
12、细胞,Bourbeau J,et al.Throax 2007;62:938-943,24,舒利迭与5倍剂量FP具有等效的分子水平作用 舒利迭增强痰巨噬细胞GR核转录相当于5倍量FP,Abstract， ATS2006,高剂量ICS/LABA改善肺功能更有效,Vestbo et al. Thorax 2005,*p 0.001 vs 安慰剂,*p 0.001 vs 安慰剂, SALM or FP,Calverley et al. Lancet 2003,SALM 50 g,SALM/FP 50/500 g,安慰剂,FP 500,160,80,120,40,40,0,80,*,0,4,8,12,
13、16,20,24,28,32,36,40,48,52,44,时间（周数）,用药前FEV1平均变化值（mL）,*,PEF变化值 (L/min),10,5,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,14,安慰剂,SALM,FP,SALM/FP,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,天数,舒利迭 50/500 g治疗第1天起，即可使患者的肺功能得到显著改善，这种改善作用可维持一年。,SRD-2010-SS-03-0098,舒利迭治疗6月，显著减少急性加
14、重中国注册临床研究,Zheng JP et al. Chest 2007;132:1756-1763,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,安慰剂,p 0.01 vs 安慰剂p 0.001 vs 安慰剂,*,*,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,*,*,*,FEV1的改变 (ml/yr),Celli BR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:332-8.,延缓FEV1下降速率16ml/年,舒利迭50/500被证实可延缓COPD疾病进展(TORCH),Zheng JP et al. Chest 2007,不良事件发生率（%）,舒利迭50/500 组不良事件发生率与安慰剂组相似(中国注册临床试验),感冒,上呼吸道感染,COPD急性加重,咽喉痛,发声困难,口干,高血糖,谢谢!,
