1、流行性脑脊髓膜炎与免疫预防,卫生部免疫规划专家咨询委员会委员刁连东主任医师,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题,主要内容,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题,主要内容,概 述,流脑是由脑膜炎奈瑟氏双球菌引起的一种急性呼吸道传染病。国外在公元前1世纪已有记载,16世纪在欧美均有流行。1805年，首次描述在瑞士日内瓦发生一次流行。1887年，证实脑膜炎奈
2、瑟菌是流脑的病原体。19世纪末，各大洲均有流脑流行的报道， 1918年后陆续发生过数次大小不同的流行，波及许多国家。在第一次和第二次世界大战期间引起广泛流行。本病的发病率和病死率很高，故一直为人们所关注。 从发现到现在已经有100多年的历史，但至今仍然未得到彻底的控制，非洲脑膜炎地带以及亚洲的印度等国家和地区时有暴发流行发生，每年仍有30多个国家和地区受到严重威胁。,概述,脑脊髓膜：由3层膜组成，保护脑和脊髓软脑膜蛛网膜硬脑膜脑脊髓膜炎: 软脑膜和蛛网膜的炎症，脑脊液呈化脓性改变。,脑膜炎奈瑟氏菌,脑膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis，Nm）1887年在维也纳6个急性患
3、者脑脊液分离到脑膜炎奈瑟氏菌革兰氏阴性菌，根据荚膜多糖的特异性将脑膜炎奈瑟氏菌分成13个血清群：A、B、C、D、29E 、H、I、K、L、W135、X、Y和Z群。国际上95%以上的病例是由A、B、C、W135和Y血清群引起我国95%以上的病例是由A、B和C血清群菌种引起,脑膜炎奈瑟氏菌,脑膜炎球菌表面的主要组成部分细胞膜细胞膜周围的外膜脂类外膜蛋白（OMPs）脂多糖（LPS）外膜上结合的多糖荚膜菌毛和表面表达的蛋白,膜间隙,细胞内膜,细胞外膜,脂多糖,菌毛,荚膜,外膜蛋白,类脂,脑膜炎奈瑟氏菌,任何细菌都有可能导致脑膜炎，但最常见的是肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、b型流感嗜血杆菌。其他的细菌性脑膜
4、炎还包括：结核杆菌、大肠杆菌、B组链球菌。脑膜炎双球菌是唯一可引起流行的细菌,其他25%,Hib34%,流脑14%,肺炎链球菌23%,沙门氏菌4%,亚洲地区细菌性脑膜炎病原学分布,呼 吸 毒力 消灭病原菌 鼻咽部 带菌 免疫力 上呼吸道炎症 侵入血行化 脑 中枢 败血症 微循环障碍 内毒素 迁徙性病灶 爆发型（心内膜炎、肺炎、 关节炎) （休克型、脑型、混合型）,发病机理,细菌穿过血脑屏障,血脑屏障内皮,脑脊液,蛛网膜下腔,流脑菌侵袭人体分为三个阶段：在咽部或鼻咽部最初感染；细菌进入血流，并发生菌血症；在发生菌血症的同时细菌转移至皮肤、眼睛、关节、心脏、肾上腺或脑膜，产生各种病变。90%的病例
5、可以同时发展为脑膜炎，大约半数病例伴有皮肤损伤（瘀斑或紫癜）。紫癜往往显示中性粒细胞高度浸润。其基本病理特征是一种弥漫性血管损害和静脉内凝血。,流脑的传播,细菌通过人与人之间飞沫或呼吸道分泌物传播密切和长时间的接触（例如：接吻、喷嚏、对某人咳 嗽、住在同一所公寓或宿舍，尤其是军队的新兵和刚入 学的学生，共同使用生活用品等）流脑菌仅侵犯人，无动物宿主该细菌可在咽喉部正常携带，会突破人体的免疫屏障进入血液和大脑，具体的机制现在还不清楚。正常人群的携带率大约为10%-25%，在流行季节携带率 可能更高一些,临床表现,潜伏期 210天（平均为4天），从鼻咽部感染到血行播散需17天，病后带菌者约为10%
6、20%，排菌时间数周至2年。人群携带率和流脑发病率之间的关系并不密切。在流脑流行时，相应菌群携带率通常会升高，鼻咽部 携带状况的监测只能作为公共卫生的一项参考。 抗生素治疗24h后，抑制细菌生长，不具有传染性，但是不能清除口鼻腔带菌状态,临床表现,病情复杂，轻重不一，可分为普通型和暴发型：普通型：约占病例的90%，分4期，前驱期 20%30%病例鼻咽充血分泌增多，咽痛低热。败血症期 高热（3940）伴有呕吐、头痛、全身不适，70%的人的病人皮肤有粘膜瘀点或瘀斑。、脑膜炎期 主要表现为神经系统症状，剧烈头痛、频繁呕吐、烦躁不安、颈项强直，可出现呼吸或循环衰竭或其他并发症。恢复期 经治疗皮疹消退，
7、体温正常，神经系统体征消失，精神食欲恢复。,暴发型 多见于儿童，起病急，病情凶险，如不及时抢救，常在24小时内危及生命。按其特点可分为败血症休克型，脑膜炎型和混合型，病死率可达40%60%。,DIC患者有严重的皮肤出血。,坏死性紫癜 炎性血管内 血栓形成 皮肤深部溃疡,并发症,皮肤溃疡，疤痕组织中可形成疤痕疙瘩。,无法确定的预后10%20%的治愈患者遭受永久性后遗症的折磨，随后可能发生严重的后遗症（如神经系统异常、体力丧失或瘫痪）,第6颅神经受损，引起斜视。感染扩展到内耳可造成部分或完全耳聋。,引起虹膜脉络膜炎，可进展为全眼球炎，并有导致永久失明的危险。,人群免疫力,易感人群受到脑膜炎球菌感染
8、后，60%70%成为带菌者。流脑的免疫以体液免疫为主，人体的自然感染（患病、隐性感染）后，对同群流脑具有一定的抵抗力。随着年龄的增长，感染患病危险性也逐渐下降。对于一个人群来说，群体性免疫力的减弱是引起暴发的必要条件。大量的菌群携带者的存在，群体性的免疫力的提高对于限制脑膜炎球菌的传播、遏制流行都有一定意义。,社会经济因素和人口因素,旅游和人口的流动可以使流脑菌株从一个地区播散到其他地区，易感人群的增加是暴发的重要的因素。军队中经常暴发，尤其发生于新入伍的新兵，发病率通常高于一般人群410倍。,大量的人群的流动，1987年的麦加朝拜，在沙特阿拉伯国家的人群中引起朝圣者中的大的流行。在许多国家，
9、朝拜者归来后，在他们周围引起脑膜炎疾病发生，如苏丹在1989年，由于朝拜者带回 的A群菌株引起大的流行。我国现在民工的进城务工， 引起人员的大流动，易感 人群的增加极易造成流脑 的暴发流行。,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题,主要内容,流脑流行史,发现并确认已超过100多年，目前仍是一种常见的传染病，病死率高。WHO估计，每年在全球导致50万人发病，约有510万人死亡非洲一些国家19881997年共发生70.4万例，死亡10万人；1996年发病约25万例，死亡2.5万例
10、。欧洲19992000年度报告8 279例，发病率为1.8/10万，病死率为7.0%；美国19992000年报告2 272例，发病率为0.8/10万，病死率为5.9%。,60年代和 80年代两次引起世界性大流行。1981年从我国开始沿朝圣路线蔓延至印度和麦加,又传至欧洲和非洲,流脑的流行,1970年后流行情况,主要影响非洲流行带国家。已成为全球范围的卫生问题。,脑膜炎球菌病的主要流行特征,流行性脑脊髓膜炎在世界大部分地区呈散发状态，在不同人群和国家显示不同的脑膜炎球菌感染风险,非洲脑膜炎带,由东部的埃塞俄比亚到西部的塞内加尔，主要包括18个国家。人口3亿每8-10年出现一次大流行，1970-1
11、992年共发病80万例,非洲流脑流行带,1909年发现非洲流行带由东部的埃塞俄比亚到西部的塞内加尔主要包括18个国家年降水量300mm到1100mm发病有明显季节性：冬春为发病高峰季节每8-10年出现一次大流行1970-1992年共发病80万例,1970年-2001年流行性脑脊髓膜炎疫情,Source: Tikhomirov E. Meningococcal disease: public health burden and control. World Health Stat Q 1997;50(3-4): 170-7Updapted from WHO/CSR Disease outbrea
12、ks reports for 1997-2001 period,2003-2007年全球主要的流脑暴发情况,Adapted from Granoff DM, Feavers IM, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2004: 959-87,全球血清型分布情况,* Provisional data(N is total serogrouped strains. Other includes other
13、 serogroups and non groupable strains)Muros-Le Rouzic E, et al. 96th Annual Conference of the Canadian Public Health Association, September 18-21, 2005, Ottawa, ON, Canada. Abstract p37.,21世纪初全球脑膜炎球菌血清型分布,流脑在美国,每年估计14002800病例，发病率0.51.1/10万，病死率10%14%，11%19%有后遗症（听力损害，神经功能缺陷）婴儿发病率最高（9.2/10万）,1119岁发病高于一
14、般人群（1.2/10万）,62%的病例大于10岁98%的病例为散发，B、C、Y为主，各占1/3左右过去Y比例很低（1989：2%，2002：37%）年龄不同，血清型亦有差别 婴儿：B型占50%以上 大于10岁人群：C，Y，W-135占75%以上,我国流行概况,我国是流脑高发国家之一，疫苗使用前曾于1938年、1949年、1959年、1967年、1977年发生5次大流行,平均10年左右流行一次1967年发病率达403/10万，大串联，人员流动频繁等因素华中、华南历次发病均高于东北和华北疫苗使用后，全国发病率趋势A群流脑疫苗广泛使用后，发病率大幅度下降1990年起1/10万；2000年起0.2/1
15、0万近20年，未再出现全国范围暴发流行,1950-2007年全国流脑报告发病率、死亡率及病死率,A群开始接种、广泛接种,A+C群批准、接种,流脑病死率高,流脑病死率高,若不治疗，大多数流脑和/或败血症病例会死亡。工业化国家流脑病死率为5%10%；非洲病死率接近10%。暴发性败血症病死率可15%20%。2008年全国报告1018例，死亡107例，病死率10.5%山东省2006/2007年病死率17.65%,疫苗时代的流行特征-1,流脑流行周期不明显疫苗使用前，每8-10年出现一次流行，广泛使用疫苗后，流行周期不明显。我国自20世纪中期以来，发病一直处于较低水平，未出现明显的周期性。 流脑发病年龄
16、后移，以中小学生发病为主疫苗使用前，6月-2岁婴儿发病率较高。疫苗使用后，1岁儿童发病率最高, 13岁-18岁人群发病率较高。15岁病例占65%-75%。2005年安徽省报告病例中，学生占总发病数的77%部分地区，民工等职业人群发病率较高。,20052007流行年度流脑报告发病率年龄别分布,流脑局部暴发不断出现我国广西来宾县由C群Nm引起的暴发。四川、辽宁、河北、江西和浙江等省先后发生流脑暴发流行季节高峰依然存在尽管疫苗广泛使用，流脑流行高峰季节依然存在,疫苗时代的流行特征-2,流行菌群变迁美国20世纪50年代前主要为A群病例，目前占1%左右，而Y、B、C群病例各占1/3。非洲一直以A群流行为
17、主，20世纪70年代脑膜炎流行带相继报告了C群流行，80年代出现W135和X群的流行。巴西19721994年以C群流行为主，随后变迁为A群。欧洲原以C群为主，目前仅占30%，B群占60%以上。,疫苗时代的流行特征-3,疫苗时代的流行特征-4,流行菌群变迁我国以往以A群为流行菌群，B、C、Y、W135群有散发病例报告。近20年来，有B群、C群等脑膜炎奈瑟氏菌检出增多的现象，并出现C群流脑的暴发流行。2002年1月13日3月6日在广西来宾县良糖乡发生C群的流行，共发病15例，3例死亡；全乡罹患率400010万，病死率21.4。,我国流脑流行菌群检出率的变迁,我国流脑病例检测出菌群分布情况,1980
18、年前流脑病例检测出菌群分布,1980-1999年流脑病例检测出菌群分布,2000年以后流脑病例检测出菌群分布,建国后所有流脑病例检测出菌群分布,流脑病例病原学监测情况,2006/2007年度各省结果（20个省，310例病例,分离到92株Nm）分离A群Nm(39.1%): 15个省北京、天津、河北、山西、辽宁、吉林、上海、浙江、山东、广东、广西、重庆、贵州、青海、宁夏分离C群Nm(49.8%): 12个省北京、天津、上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、广东、广西、贵州分离B群Nm(5.4%): 3个省上海、浙江、福建,各省送检流脑病例分离Nm菌株情况,2002年以来病例中分离到C群Nm省,
19、疫苗时代的流行特征-5,耐药的Nm菌株增多1963年首次报道了耐磺胺的脑膜炎菌株。 1994年中国预防医学科学院对19661993年国内分离的218株、B、C群菌株进行对青霉素的耐药调查，108株A群有2株耐药，101株B群有6株耐药，C群中分离出1株耐药。1998-1999年欧洲检测对青霉素、利福平和磺胺药物耐药的菌株分别为0.8%、0.2%和48.3%，其中在罗马尼亚和西班牙80%的菌株耐磺胺药。,疫苗时代的流行特征-5,我国监测的结果显示对磺胺药物耐药的菌株较多，29.8%的菌株对磺胺甲基异噁唑耐药，其次是对乙酰螺旋霉素耐药的菌株占22.9%。未发现对氯霉素耐药的菌株，对青霉素耐药的菌株
20、也少见。,20042005我国流行季节流脑菌株耐药性,2005-2007年流脑Nm菌耐药监测结果,国家实验室检测结果对复方新诺明完全耐药对环丙沙星、左氧氟沙星等药物具不同程度耐药。尚未发现耐氨苄西林、美洛培南、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、阿奇霉素、利福平的流脑Nm菌株,20世纪抗生素的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上；在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果。,抗生素的治疗作用和局限性,细菌性疾病耐药已迅速发展为全球问题,1967 1970 1978 1980 1991,耐药肺炎链球菌全球传播,首个耐青霉素肺炎链球菌
21、（ PRSP）,首个多重耐药肺炎链球菌（MDR）,1950,细菌学治愈: 97% 临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的抗生素治疗,规范的抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,不规范的抗生素治疗的结果,不规范的抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,细菌学治疗失败：63% 临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,抗菌素的治疗作用和局限性,抗生素占药品总量35%，头孢菌素占抗生素总量40%抗生素使用主要人群是15岁以下
22、儿童和65岁以上老人Wise估计（Brit Med J, 1998, 317:609）人类使用抗生素产量一半，80%用于社区，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率2050%动物使用抗生素产量的另一半，80%为预防性使用和促生长使用，不合理率4080%兽用抗生素作为抗微生物生长促进剂（antimicrobial growth promoter，AGP）亚治疗剂量抗生素添加入饲料中，可提高动物生长率2%，饲料利用率4%，但这极易诱导和选择耐药耐药菌产生，造成人畜间交叉耐药我国人用抗生素和动物使用抗生素重叠,抗菌素不合理使用的现状,疫苗时代的流行特征-6,健康人群C群免疫水平低山东和四川健康人群抗体调
23、查发现，C群抗体阳性率较低山东省检测638份健康人群血清标本，A群阳性率81.98%，GMT17.52；C群阳性率7.89%，GMT1.21%,四川省健康人群血清流脑A、C群抗体测定结果比较,2007年健康人群流脑抗体水平监测结果,9个省上报结果流脑抗体保护率: A群与C群差别明显，A群显著高于C群（2=1282.67，P0.0001）。 9省A群流脑抗体保护率均高于C群。,流脑疾病负担,2008年流脑病死率10，死亡数排在全国甲、乙类传染病死因顺位第9位，病死率顺位第5位。流脑易引起突发公共卫生事件，并多发生在学校等集体单位，2007年共发生流脑突发公共卫生事件7起，发病数68例，死亡6例。
24、流脑重症病例可在24小时内死亡，治疗后存活的病例中仍有10%-20%有严重的后遗症，如智力障碍、听力损伤等。每年流脑产生的直接医疗费用为1138.82万元。如果考虑流脑死亡、致残等因素及其它间接费用，流脑疾病经济负担巨大。,小结,流行性脑脊髓膜炎是全世界重要的致病和致死原因发病率和血清群分布随着时间和地区变化5岁以下儿童和青少年中发病率和死亡率最高脑膜炎奈瑟氏菌能够造成脑膜炎疫情在中国，A群脑膜炎球菌是优势群，2002年以来C群开始出现,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题
25、,主要内容,国内目前使用的流脑疫苗,A群流脑多糖疫苗A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗A+C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗A+135多糖疫苗,流脑的保护性免疫,主要依靠抗荚膜的抗体膜蛋白血清型和LPS抗原也是重要保护性抗体抗体的特性具有杀菌介导的调理作用最易感时期：2-11个月的婴幼儿抗体水平达到2.0ug具有保护作用,国家推荐的流脑疫苗免疫程序,A群流脑多糖疫苗免疫程序（1）,初免起始月龄（6-18月龄）新生儿可通过胎盘获得母血IgG类抗体，出生后6月龄以内，体内杀菌抗体尚能维持有效水平。6-18月龄抗体水平降至最低, 发病水平最高。我国1990年起1/10万；2000年起0.2/10万近5年1岁组平均发
26、病率在各年龄组最高0.85/10万(0.29-1.89/10万)。,A群流脑多糖疫苗免疫程序（2）,2剂次基础免疫（间隔3个月、接种2剂次）A群多糖抗原在2岁以下婴幼儿抗体应答较差，虽然可对幼儿诱生抗体和免疫记忆, 但需重复免疫接种才能诱生足够抗体滴度。 6-24月龄婴幼儿经2针基免后抗体明显升高，抗体几何滴度和阳性率均达到或接近3岁儿童接种1针后的抗体水平。,A+C群流脑多糖疫苗免疫程序,初免起始月龄（2岁以上）C群脑膜炎球菌多糖疫苗对2岁儿童无可靠的免疫应答，甚至引起以后几年对C群抗原的反应性降低。加强免疫（间隔3年） AC群流脑疫苗接种1剂后，各群抗体4倍增长率在90%以上。保护性抗体滴
27、度：小于4岁儿童在2-3年内迅速下降，大于4岁者至少持续3年。,2008年WHO公布的各国流脑疫苗使用情况,2008年WHO公布的世界各国流脑疫苗免疫策略,主要内容,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,流行菌群变迁是流脑发病的必然趋势。20世纪80年代前，国际上95%的病例是由A、B、C、Y和W135群脑膜炎球菌引起，其中90%是由A、B和C 3个菌群引起的病例。近年来，流行菌群发生了变迁。以往非洲以A群、
28、美洲以C群、欧洲以B群为流行优势菌群的传统分布已被打破。美国20世纪50年代以前主要是由A群脑膜炎球菌引起的病例，目前仅占1%左右；1991年起，大多数局部爆发均是由C群脑膜炎球菌引起，19962001年Y群引起的病例明显上升，占全部病例的21%，并有Y群和B群引起局部爆发的报告。最近美国报道了Y、W135的地方性流行 非洲流行菌群一直以A群为主，20世纪70年代在流脑流行带相继报告了C群流行，20世纪80年代又报告出现W135和X菌群的流行。,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我国一直以A群脑膜炎球菌为主要的流行菌群，B、C、Y、W135群脑膜炎球菌引起的仅有
29、散发病例报告。近20年来B群、C群等脑膜炎球菌致病菌检出有增多的迹象，广西、四川、江苏、广东、浙江、安徽等14个省发生C群脑膜炎球菌所致的病例，并在局部地区出现流行近两年来，广东等地又报告了由W135群引起的病例。在目前人员交往频繁，交通方便的情况下，也存在W135群引起的流行的隐患，必须提前预防。,我国流脑流行菌群检出率的变迁,2000年4月1826日在去麦加的朝圣者及其接触者中发生了由W135群脑膜炎球菌引起的爆发，并传播和蔓延到索马里、新加坡、美国、沙特阿拉伯、荷兰、英国、法国、南斯拉夫等国家和地区；2001年又在印度、贝林、布基洛法索、乍得、中非、喀麦隆、冈比亚、埃塞俄比亚等国家和地区
30、引起爆发；2002年印度等又发生了局部爆发流行。WHO指出，W135血清群脑膜炎球菌己经作为一种可能的流行菌株在“脑膜炎地带”国家出现。,国际上已出现W135的流行,2000年在麦加朝圣者中W135群流脑的传播和蔓延,国 家 发 病 情 况索马里 报告不明原因死亡390例新加坡 2例，无死亡。美 国 1名朝圣者及2名接触者由W135引起的脑膜炎，无死亡。沙 特 报告225例例，其中57例死亡。培养发现脑膜炎（54例 A型，1例B型和50例W135）荷 兰 确诊2例由W135型引起的脑膜炎，另2例也可能为脑膜 炎。4例病例中1例为从麦加返回的朝圣者，另3例为接 触者。阿 曼 报告12例病例，无死
31、亡。其中3例从麦加朝圣返回，另 9例为接触者。实验室确诊为脑膜炎（7例血清型为 W135，2例为血清B型）。,一次典型的流脑传播和蔓延,国 家 发 病 情 况英 国 报告22例病例，包括4例死亡。其中9例从麦加朝圣 返回，11例为接触者。实验室确诊为脑膜炎（20例 血清型为W135，1例为血清A型）。法 国 报告14例病例，其中4例死亡。2例为从麦加返回的 朝圣者，11例为接触者。实验室确诊均由脑膜炎球 菌W135型引起。伊朗 报告5例疑似病例包括3例死亡南斯拉夫 Djakovica区报告疑似病例680例，无死亡。51例血 清学诊断阳性。尼日利亚 Kokona地区中部报告17例疑似病例。,20
32、03-2007年全球主要的流脑暴发情况,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我国也已出现由W135群脑膜炎球菌引起的病例。19801987年台湾省的流脑发病率在0.001/10万以下，2000年上升至0.07/10万。2001年发病率进一步上升至0.19/10万，以B群为主（47.8%），其次为W135群（26.0%）和Y群（14.8%）。所有W135群病例与麦加朝圣者无关。据台湾省2001年新兵检查，脑膜炎球菌的鼻咽携带率为2.3%，其中W135群占15.2%（台湾疾病控制中心，未公布的资料）。广西、广东等省也发现由W135群引起的病例。广西曾从1例病人脑脊液和
33、16例密切接触者的咽拭子中检出W135群脑膜炎球菌。,不同流脑血清群可以发生转换,己证明有可能通过交换负责产生荚膜的基因物质实现脑膜炎双球菌血清分型B和C之间的血清分型转换。随着特定血清分型脑膜炎双球菌疫苗(血清分型A、C等)的广泛使用，荚膜转换会成为全球致病的重要原因。A群的群菌株、B群的ET5复合菌株和C群的ET37复合菌株都是最近脑膜炎球菌爆发的主要病因。,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,健康人群Y、W135群脑膜炎球菌免疫水平低。深圳市对20052006年健康人群测定A、C、Y和W135群流脑抗体水平，A、C、Y、W135群流脑抗体平均水平中位数分别是
34、4.07、2.31、1.35和1.75g/ml，抗体阳性率分别为68.4%、57.1%、32.4%和41.8%,以Y和W135群免疫水平最低。,江苏省健康人群W135、Y群免疫水平,伍传宏，等.江苏预防医学杂志，2007，9（%）：20,合肥市观察结果,对全市县、区分层随机抽样检测1184名30岁以下健康人群Y、W135抗体水平。 抗体阳性率（%） GMT(g/ml) Y群 W135 Y群 W135全市 61.8 20.9 2.32 1.33三县 67.6 16.4 2.45 1.24城区 59.3 22.9 2.27 1.37,A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗效果良好,在加拿大安大略东部和
35、魁北克西部，选择225000名6月龄至19.9岁儿童作前瞻性调查，分为7个年龄组，从中随机选择345人作抗体测定。 接种前所有年龄组总CPA几何平均浓度(GMC)为0.26g/ml，接种后1个月为7.56g/ml，接种后1年CPA GMC仍显著高于接种前。接种前血清杀菌抗体(BA)GMT为1.17g/ml，接种后1个月GMT升高至33.52g/ml，接种后1年降至22.19g/ml，但仍高于接种前。 King WJ./J Pediatr，1996，128(2)：196-202,四价流脑疫苗非常安全,明显的全身反应极其罕见。最常见的不良反应为接种部位红肿和轻度疼痛，持续12d，l%4%的受种者会
36、出现38.5发热。在安全性和免疫原性方面，2价和4价MPV之间未见明显差异。WHO.WER，2002，77(40):331-339,来自疫苗不良反应扳告系统的脑膜炎球菌多糖疫苗安全性资料,1990年7月-1999年10月31日间，VAERS收到264例国内不良反应报告，其中38例为严重不良反应，无疫苗相关性死亡报告。在19例国外不良反应报告中，l例死亡，11例为严重不良反应，7例为轻型不良反应。在264例国内不良反应报告中，9例（3%）为A和C群疫苗引起的不良反应，35例（13%）为A、C、Y和W135群疫苗引起的不良反应，220例（8%）难以确定型别。264例报告中，110例只接种过流疫苗，
37、其中13例为严重反应，6例接种部位反应，3例变态反应，l例GBS，3例混合反应，97例为轻型不良反应。,其余154例为流脑与其他疫苗（如伤寒、甲型肝炎、黄热病、脊髓灰质炎、白喉破伤风类毒素、乙型肝炎疫苗）同时接种后发生的不良反应。最常见不良反应为发热（30%）、头痛（17%）、头晕（15%）、接种部位超敏反应（13%）、尊麻疹（12%）和感觉异常（10%），其中，发热、接种部位反应和变态反应与疫苗的关联最大。在600多万剂的疫苗使用过程中，严重不良反应的报告极少，也未发现有与脑膜炎球菌疫苗安全性有关的尚未识别的严重不良反应。Vba R/Clin Infect Dis2001，32（ 9）127
38、31280,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,WHO的观点Y和W135群多糖疫苗已证明对2岁以上儿童是安全和具有免疫原性。当A、C群或A、C、Y和W135群脑膜炎球菌多糖疫苗作为2价或4价疫苗一起接种时，可获得单独的群特异性免疫应答。WHO建议可以用A、C群脑膜炎球菌多糖疫苗或A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗作应急免疫控制流脑爆发。我国研制的A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗经临床证实，有良好的免疫原性，不良反应极其少见。,A、C、Y、W135血清群流脑被WHO列为使用疫苗高度优先的疾病,最高度优先 高度优先 中度优先肺炎球菌病 HPV 甲肝疟疾
39、霍乱 戊肝 登革热 流脑（B） 乙脑 腮腺炎 流脑（A、C 风疹 Y、W135） 水痘 轮状病毒 季节性流感 伤寒 黄热病世界卫生组织意见书 2008；83-1-16,为什么要用A、C、Y、W135群流脑多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,国外一些国家已将A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗纳入常规免疫。美国规定，4价脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4)，最小接种年龄为2岁，并要求在46岁，1112岁再次接种，对以前未接种过住集体宿舍的大学新生也推荐接种。同时确定在2008年前为11岁以上的所有青春期少年进行MPSV4疫苗的常规接种。,概述疫苗时代的流行病学特点我国及世界各国流脑疫苗的免疫程序为什么
40、要用A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗替代A、C脑膜炎球菌多糖疫苗在实施中的几个具体问题,主要内容,接种A+C多糖疫苗的有关问题,不同品种流脑疫苗的交替使用对195名17-30岁无流脑疫苗既往免疫史的健康学生随机分成2组，分别在左臂三角肌肌注1剂0.5ml A+C结合疫苗（1组100人）或A+C多糖疫苗（2组95人）。1年后每组双随机分为2组给予加强。1A组：A+C结合苗初免，A+C结合苗加强1B组：A+C结合苗初免，A+C多糖苗加强2A组：A+C多糖苗初免，A+C结合苗加强2B组：A+C多糖苗初免，A+C多糖苗加强。 Zhang Q,et al.Infect Immun. 2001,6
41、9(7):4337-4341.,初免前和初免后1月，收集唾液用ELISA法检测唾液抗MenA和MenC IgG和IgA抗体。结果显示，与免疫前相比，初免后1个月，1组和2组的唾液抗-MenA、抗-CPS IgG抗体水平均显著升高，且两组间的唾液IgG抗体应答没有显著差异。结论：A+C结合苗和A+C多糖苗均可在青年人中诱生显著的粘膜免疫应答。A+C结合疫苗初免能诱生粘膜水平IgG抗体记忆应答，这可能是血清IgG记忆应答的一种反映。无证据表明A+C多糖疫苗初免会对加强免疫应答产生抑制。,不同品种流脑疫苗的交替使用,接种A+C多糖疫苗的有关问题,可以用作应急接种接种后10l4d可出现保护性抗体。爆发
42、时，可以对密切接触者接种相应血清型的疫苗A+C多糖多糖疫苗可以阻断传播，中止爆发,接种A+C多糖疫苗的有关问题,与其它疫苗同时接种问题联合免疫是解决多种疫苗同时接种的有效办法联合疫苗是发展的方向多联疫苗多价疫苗多价多联疫苗同时接种,几种疫苗同时接种应考虑的问题,抗体干扰：机体同时注射几种抗原（疫苗），其中一种抗原降低另一种抗原产生免疫应答的现象激发反应：几种疫苗同时接种，某些疫苗的反应可使另一些疫苗的反应加重或相互加重的现象,WHO的观点,20世纪80年代初期在全球开始实施EPI时，WHO倡导BCG、DPT、OPV、MV 4种疫苗在同时在不同部位接种。BCG可与其他儿童期疫苗同时接种。wP或a
43、P可以与其他疫苗在不同注射部位同时接种。Hib疫苗可与其它免疫规划疫苗同时接种，但要在不同部位接种。,美国的观点,同时和不同时的免疫接种一般规律任何疫苗都可同时接种，没有禁忌征。广泛应用的活疫苗和灭活疫苗同时接种不减低抗体反应，也不增加副反应发生率。在儿童免疫规划中，对一个适宜接种的儿童来说，所有疫苗的同时接种是很重要的，因为这可增加儿童在合适的年龄获得充分免疫的机会。,美国的观点,不同疫苗的不同时接种注射活疫苗(MMR、水痘、黄热病疫苗)和减毒流感活疫苗没有同时接种，则至少应间隔4周接种。这是为了减少和消除先注射的疫苗对后注射疫苗的干扰。如果2种注射活疫苗不是同时接种而是间隔少于4周接种，在
44、接种第2种疫苗至少4周后应重复接种1针,美国的观点,口服活疫苗(OPV和减毒流感疫苗)同时接种不会相互干扰，这些疫苗可以在接种其中1种之前或之后的任何时间接种另1种疫苗。注射活疫苗(MMR、水痘)和流感活疫苗不会对口服活疫苗(OPV)产生影响。口服活疫苗可在注射活疫苗接种前后任何时候接种。所有其他由2种灭活疫苗组成的联合疫苗或者活疫苗(注射或口服)与灭活疫苗都可相互在接种前后任何时间接种。,赴美移民多种疫苗同时接种安全性的前瞻性研究,1999年1月2006年9月，共有129 903名赴美移民到保健中心接种各类疫苗436 367针次(人均3.36针次)，期间无1例出现严重异常反应 经对772名受
45、种者共接种疫苗2 533剂次的观察同时接种疫苗组合包括:Td+Var+MMR(390人)，Td+Var+MMR+HepB(65)Td+Var+MMR+HepB+OPV(33人)，Td+Var+Inf(l5l人)Td+Var+Inf+PPV(103人)其它组合（30人)14人同时接种2针次，533人同时接种3针次，169人同时接种4针次，34人同时接种5针次，平均每人接种3.28针次。,接种后7d内，有382名受种者(49.6%)报告发生一般反应，其中：局部反应：59.3%(227例)，主要是注射部位疼痛(33.7%)，多发生在接种后24h内，接种后48h和72h报告率仅为16.3%和7.3%，72h后仅1.2%受种者报告仍有轻微疼痛；其次是红晕/肿块(9.6%)；全身反应：19.8%(75例)，主要是发热(10.9%)，其次是头晕(6.1%)和头痛(4.7%)。发热反应以弱反应为主，占发热总例数75.0%，强反应仅占6.0%(报告率为0.6%)。同时发生局部反应和全身反应：20.9%进行Logistic回归分析表明，同时接种疫苗的针次与不良反应无显著相关关系。李华，等.中国计划免疫，2007，13（4）：386-390,
