1、The Liver,1.肝脏的合成和代谢功 能 2.肝功能异常的原因 3.保肝药分类和临床作用 4.甘草酸类药物的发展 历程,一、肝脏的主 要功能,肝脏是机体最大的腺体，它在机体 的 代谢胆汁生成解毒凝血免疫热量产生及水与电解质 的调节中均 起着非常重要的作用，是机体内的一个巨大的“化 工 厂”。 1.糖代谢：饮食中的葡萄糖经肠道吸收， 合成肝糖原贮存起来，严重肝病易发生低血 糖。 2.蛋白质代谢：肝脏是人体 白蛋白唯一的合成器官。氨基酸代谢。 3.脂肪代谢：胆固醇与磷脂的合成脂 蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。 4.维生素代谢：许 多维生素如A B C D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝
2、脏明显受损时会出现维生素代谢异常。,一、肝脏的主 要功能,5.激素代谢：肝脏参与激素的灭活，当肝功长期损害时可出现性激素失调。胆汁生成和排泄：胆红素的摄取结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。如：男性乳房发育。 6.解毒作用：机体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物毒素、药物的代谢和分解产物均在肝脏解毒。如：酒精、异烟肼、利福平。 7.凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在机体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见肝功衰竭而致出血甚至死亡。如：纤维蛋白原、凝血酶原。 8.其它：免疫功能。,二、肝功能异常的发
3、生,1感染 寄生虫（血吸虫、华枝睾吸虫、阿米巴）、钩端螺旋体、细菌、病毒均可造成肝脏损害；其中尤以病毒最常见（如病毒性肝炎）。 2酒精，化学药品中毒如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂等，往往可破坏肝细胞的酶系统，引起代谢障碍，或导致肝细胞变性坏死；有些药物，如氯丙嗪、对氨柳酸、抗痨药物、某些碘胺药物和抗菌素(如四环素)，即使治疗剂量就可以引起少数人的肝脏损害，这可能与过敏有关。,二、肝功能异常的发生,3免疫功能异常肝病可以引起免疫反应异常，免疫反应异常又是引起肝脏损害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的体液免疫和细胞免疫都能损害肝细胞；又如原发性胆汁性肝硬化，病人血内有多种抗体（抗小胆管抗体、抗
4、线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体等），也可能是一种自身免疫性疾病。,二、肝功能异常的发生,4营养不足缺乏胆碱、甲硫氨酸时，可以引起肝脂肪性变。这是因为肝内脂肪的运输须先转变为磷脂（主要为卵磷脂），而胆碱是卵磷脂的必需组成部分。甲硫氨酸供给合成胆碱的甲基。当这些物质缺乏时，脂肪从肝中移除受阻，造成肝的脂肪性变。 5胆道阻塞胆道阻塞（如结石、肿瘤、蛔虫等）使胆汁淤积，如时间过长，可因滞留的胆汁对肝细胞的损害作用和肝内扩张的胆管对血窦压迫造成肝缺血，而引起肝细胞变性和坏死。,二、肝功能异常的发生,6血液循环障碍如慢性心力衰竭时，引起肝淤血和缺氧。 7遗传缺陷有些肝病是由于遗传缺陷而引起的遗传性疾病
5、。例如由于肝脏不能合成铜蓝蛋白，使铜代谢发生障碍，沉积在肝脏，而引起肝豆状核变性。,肝小叶,三、保肝药分类和作用,根据药物的主要作用机制，大致可将保肝药物分为以下几类： 1、维生素及促进代谢类药物保肝机理：促进物质代谢和能量代谢，保持代谢所需各种酶的活性。如：各种氨基酸制剂、各种水溶性维生素 ，复合维生素辅酶A、ATP、门冬氨酸钾镁。 临床应用于各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下 、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病,三、保肝药分类和作用,、肝细胞膜保护剂保肝机理：特异性地与肝细胞膜结合，起到稳定、保护、修复细胞膜，促进肝细胞再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润、增强细胞膜的防御能力
6、。代表药物是多烯磷脂酰胆碱(易善复)。 临床应用于以膜损害为主要损害的急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等，有良好的治疗作用。,三、保肝药分类和作用,3、解毒保肝药物保肝机理：提供巯基或葡萄糖醛酸，增强解毒功能；或者络合重金属，形成稳定的水溶性物由尿排出，增强解毒功能。代表药物有肝泰乐（提供葡萄糖醛酸）、硫普罗宁（凯西来）（提供巯基）、青霉胺等。 临床分应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。,三、保肝药分类和作用,4、抗氧化剂保肝机理：（1）作为自由基清除剂保护肝细胞内线粒体内的含巯基酶类的活性，有效清除自由基防御
7、脂质过氧化，保护肝细胞免受损伤；（2）加速酒精在体内的排泄，防止甘油三酯堆积，抑制过氧化物产生，促进坏死肝细胞的再生和修复；（3）促进重金属盐的排泄。代表药物有谷胱甘肽、硫普罗宁、Vit E。 临床应用于治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎 、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤。,三、保肝药分类和作用,5、抗炎类药物保肝机理是通过各种机制发挥抗炎作用，有类似激素的作用。代表药物主要为甘草甜素制剂，如复方甘草酸胺（强力宁）、甘草酸二胺（甘利欣）、复方甘草甜素（美能）、天晴甘美。 临床应用于各型肝炎（病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性 肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎）的治疗。引起肝脏损伤的原因虽然复杂多样
8、，但最终的肝脏炎症反应却是产生肝脏损害的共同通道，因此，在临床中，抗炎类保肝药物具有一定的地位。,三、保肝药分类和作用,6、利胆保肝药物保肝机理是促进胆汁分泌，减轻胆汁淤滞。代表药物有腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸（优思弗）、茵栀黄（中药）等。临床应用于治疗自体免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。,三、保肝药分类和作用,7、促进肝细胞再生药物保肝机理是刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，或促进肝细胞膜再生、促进肝脏代谢。 代表药物有促肝细胞生长素、易善复、胰岛素、生长激素等。临床应用于重症肝病及肝切除术后肝功能不全。8、降酶类保肝药保肝机理是对细胞色素P450酶活
9、性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。代表药物有联苯双酯（百赛诺）和双环醇片。因对天冬氨酸氨基转移酶作用不明显，有学者认为无保肝作用。因降低ALT作用肯定而对AST作用不明显，有认为降酶为中和血清中ALT，无保肝作用，不建议常规应用。临床上基本少用。,三、保肝药分类和作用,9、改善肝脏微循环药物保肝机理是改善肝脏微循环，增强肝细胞血供，改善肝细胞营养，有利于肝细胞再生和功能恢复。代表药物有前列腺素E1、中成药丹参等。临床应用肝切除术后肝脏循环障碍、肝脏缺血在灌注损伤等所致肝功能不全及肝移植术后。10、激素类保肝药保肝机理是抗炎、抑制免疫反应、利胆等综合作用。代表药物是地塞
10、米松。临床应用于FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病。,3.1保肝药的合理应用,1、合理选药正确认识保肝药的作用机理和特性，根据不同病因、病期、病情，针对性地选择2-3种即可。药物应用并非越多越好，保肝药物也需要肝脏代谢，使用不当不但达不到办稿效果，反而增加肝脏负担。2、合理搭配根据不同作用机制和作用位点合理搭配能更好地起到保肝作用。如甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面减少了炎症因子的继续产生，避免了肝损的继续加重；另一方面中和了已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。抗炎药(甘草酸)与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用。以膜损害为主
11、要损害的酒精肝比较适合多烯磷脂酰胆碱等。,3.1保肝药的合理应用,3、合理取舍 任何药物都有其不良反应，保肝药物也不例外。在使用保肝药物过程中，不能只看其治疗作用，同时要密切观察其不良反应，正确评估其正反两方面的作用，以决定其取舍。在病因治疗未达显效、肝脏炎症未完全控制之前，某些保肝药骤然停用易导致病情复发。如甘草酸制剂和降酶药等需要有一个逐渐减量、密切观察。甘草酸制剂还有加重水钠潴留的作用，应避免用于有肝硬化腹水的病例。激素类药物有抑制免疫、损害胃黏膜屏障等副作用及停药反跳，应注意合理配伍药物和逐渐减量等。,3.2去因原则,1.对慢性病毒性肝炎(主要指慢性乙肝、丙肝)，病毒为高复制状态，应该
12、及时抗病毒治疗。对于酒精性肝病(酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等)、药物性肝炎、理化中毒性肝炎患者，应首先戒酒、停用肝损药物、避免接触理化毒物。2.非酒精性脂肪肝患者应节食、锻炼、减肥、调节脂肪代谢紊乱。自体免疫性肝炎要注意纠正免疫紊乱治疗。急性乙型、丙型肝炎如果病情迁延，病毒复制指标和转氨酶居高不下，也应考虑抗病毒治疗。,四、甘草酸制剂的发展历程,甘草酸制剂是从中药甘草中提取的有效成分，有18、182种异构体。由于位阻效应，体的亲脂性大于后者，在体内容易与受体蛋白结合；二铵盐水溶性大，在体内易扩散分布，抗毒抗炎作用大于及单铵盐。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人
13、体内可合成胆碱和肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。甘氨酸能明显减轻LPS所致的肝损害。甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。（谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸形成）药理作用：,甘草酸制剂的功效,1.抗过敏；2.类固醇作用：对类醇有较强的亲和力，可抑制类固醇在肝内的失活，从而增强类固醇的作用。3.免疫调节作用：T细胞活化和干扰素诱发作用、自然杀伤细胞活化和胸腺外T淋巴细胞分化增强作用；4.增殖、灭活病毒作用：抑制牛痘病毒与疱疹病毒增殖；5.保护肝细胞作用：抑制四氯化碳所致的肝细胞损伤。药代学：口服生物利用度不受食物影响。Tmax:812h，具有肝肠循环。与蛋白结合力强，结合率受血浆蛋白浓度影响。静脉注射92%以上与血浆蛋白结合，平均滞留时间为8小时。肺、肝、肾分布量最高。主要通过胆汁经粪便排出，2%以原型从尿排出。注意：监测血压、血清钾钠。,
