1、儿童抗生素相关性腹泻诊治策略,抗生素相关性腹泻,Antibiotic Associated Diarrhea，简称AAD应用抗菌药物后继发的腹泻抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎,抗生素相关性腹泻,临床诊断 近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:1.发热38。2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。3.周围血白细胞升高。,抗生素相关性腹泻,病原学诊断临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。1.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)
2、色斑块伪膜。3.细菌毒素测定证实。说明：1.急性腹泻次数3次/24小时。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。,Nosocomial diarrhea,Antibiotic-associateddiarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics),CDAD (20% to 30% of A-AD),儿童AAD患病率,儿科病房AAD危险因素分析吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19,2005年1月-2008年1月因感染性疾病住院患儿纳入病例数 1924例年龄1月15岁男998，女926危重296，普通1628,儿科病房AAD危
3、险因素分析吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19,患病率：9.36%(180/1924)危重患者 35.1%(104/296)普通患者 4.70%(76/1628)180例AAD患者中:1月6月 68例 (37.8%)1岁 89例 (49.4%)3岁 15例 (8.3%)6岁 5例 (2.8%)15岁 3例 (1.7%),87.2%,儿科病房AAD危险因素分析吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19,儿科病房AAD危险因素分析吴芝兰.儿科药学杂志2008,14:17-19,儿科门诊AAD患病率,Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6,AAD临床表现,抗生
4、素应用史发病可在抗菌药物应用410天出现症状13的患者在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病腹泻大便次数增多，大便性状改变,导致AAD病原体,艰难梭菌（Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌白色念珠菌 ？,CD生物学特性,革兰氏染色阳性芽孢杆菌能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。芽胞为卵圆形，位于菌体次极端 在环境中广泛存在专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长 生长温度2545，最适温度3037 对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药,艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium Difficile Assiciated Diar
5、rea, CDAD）,由艰难梭菌感染引起占AAD 20%-30%导致结肠炎是医院内感染腹泻的主要原因严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠,McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992,几个名词的定义,Antibiotic-associated diarrheaC. difficile is only one causeClostridium difficile-associated diarrheadiarrhea + positive stool testClostridium difficile colitisunderlying
6、pathologic process Pseudomembranous colitisendoscopic demonstration of exudative lesionsToxic megacolonradiologic and surgical diagnosis,Annual CDAD rates for hospitals with 500 beds (NNIS 1987 2001),出院病人中发生CDAD者,McDonald, Emerg Infect Dis 2006,临床表现和并发症,无症状携带者腹泻（轻中）伪膜性肠炎(结肠镜检查)中毒性巨结肠（放射影像学）肠穿孔、腹膜炎败血
7、症、中毒性肠麻痹,CD携带者,新生儿1岁健康儿童：15%-70%正常成人：80% 抗生素应用时（尤其是应用4-5天）20% 停用抗生素后多为4周内，最长12周,医院内感染CDAD无症状携带者常见,胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30(5):618-621,长期使用抗生素,CDAD发病机制,Pathogenicity Locus,Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5.,MacCannell DR, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 2147-52,
8、CD主要致病因子,CD致病因子,肠毒素: toxin A (TcdA) 细胞毒素: toxin B (TcdB)Binary toxin (CDT)编码在不同基因: cdtA cdtB阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合,对白细胞有趋化作用肠壁炎症渗出出血坏死,动物无显著致病作用是人类的肠毒素直接破坏肠壁细胞,胡云建. 中国医学科学院学报. 2008;30(5):618-621,长期使用抗生素,CDAD发病机制,CDAD肠黏膜,CDAD病理特征,CD新菌株,高毒力菌株:限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：NAPI、PCR核糖体分型：027、毒素分型：(B1NAPI027毒素型)
9、 tcdC基因缺失，毒素A和毒素B高表达，产毒性增加16、23倍Binary toxin对氟喹酮高度耐药,Warny, Lancet 2005,CDAD天然免疫反应,毒素激活吞噬细胞多形核白细胞和巨噬细胞激活NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号细胞因子（IL-8,IL-1）IL-8启动子SNP与CDAD症状相关动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有保护作用,CDAD:适应性免疫反应,人群中60%具有高水平血清CD毒素-IgG和结肠抗CD毒素-IgA动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素,无症状携带者血清抗毒素A抗体IgG水平,Ky
10、ne,et al. NEMJ 2000,342:390,毒素A抗体IgG水平与CDAD复发,Kyne,et al. Lancet 2001,CDAD的诊断,本病可发生于任何年龄特别在应用抗生素过程中如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑CDAD可能及时进行粪便细菌培养， C. difficile毒素鉴定及结肠镜检查可明确诊断,CDAD的诊断方法,内镜（伪膜性结肠炎）粪培养（CCFA）细胞培养毒素试验毒素测定（EIA）毒素基因检测 （PCR）,各种诊断方法的临床意义,CDAD治疗策略,CDAD抗生素治疗,万古霉素适用于中重度病人，疗程714天，24天后症状可消失甲硝
11、唑 ，疗程714天,CDAD复发,复发率 20% ( 5% to 66% )导致复发的危险因素既往复发次数 应用额外的抗生素一些特定菌株感染治疗4周后毒素持续阳性,复发性CDAD的治疗Monagan T, et al. Gut 2008,57:850-860,CDAD治疗策略,研究方法：,蒙脱石散稀释液（1ml）,1：21：41：81：161：321：641：1281：256,+,37孵化1h,离心取上清用ELISA法对毒素进行测定,含毒素的无菌上清液（1ml）,结果判定：根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在0-4+之间，分值越大，说明毒素浓度越高,思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用,Wee
12、se JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,研究结果：蒙脱石散稀释度1:2到1:16时可完全吸附艰难梭菌毒素；稀释到1:256仍存在部分吸附作用,Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41,思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用,肠通透性试验（IPT）：,尿中乳果糖与甘露醇的比率(L/M) 反映肠黏膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠黏膜遭受破坏，通透性增高。,Dupont C,J.L.Moreno,E.Barau,et al, J pediat Gastroenterol Nut,1992;14(4):413-418.,思密达治疗后，L/M降低，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。,思密达对肠黏膜通透性的作用,CDAD治疗策略,CDAD预防,合理使用抗生素有效隔离CDAD病人彻底消毒环境手卫生,感谢您的聆听,
