1、原发睾丸淋巴瘤的诊疗现状及思考,福建省肿瘤医院淋巴瘤内科福建省肿瘤转化重点实验室吴晖,P-MAR-2015.06-040 Valid Until 2017.06,专业资料，仅供医药卫生专业人士使用,声明,本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,概述,原发睾丸淋巴瘤（PTL）是一种少见的睾丸恶性肿瘤，占睾丸恶性肿瘤3-9%，NHL1-2%，结外NHL4%发病年龄：多见于50岁以后，平均年龄66-68岁，85%超过60岁，是超过50岁的老年男性睾丸恶性肿瘤中最常见类型可能与睾丸创伤、隐睾、慢性炎症和丝虫病有关研究发现HIV可能导致PTL，但HIV阴性者仍占多数H
2、IV阳性PTL更年轻（中位年龄36岁），病理类型免疫母细胞、浆母细胞和伯基特样淋巴瘤更常见，中位OS在联合使用抗逆转录病毒前为6月；自从联合使用抗逆转录病毒治疗后，HIV阳性的PTL与结性DLBCL一样，生存已显著改善,临床特点诊断治疗,首发症状常为单侧睾丸无痛性肿大或包块，很少有明显疼痛，40%伴随阴囊积液约5-10%初诊时为双侧睾丸受累，在整个疾病过程中对侧睾丸受侵危险为35%左右少见症状为腹膜后淋巴结肿大导致腹痛和腹水约25-40%进展期患者可出现发热、盗汗等B症状淋巴瘤细胞可侵润附睾、阴囊皮肤、精索和腹膜后淋巴结有播散至结外部位倾向，如肺、胸膜、韦氏环皮肤、骨、软组织、肝、肾/肾上腺、
3、骨髓、CNS等（1)(2)(3),Am J Med.1986;81:51524Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Feb;65(2):183-9J Clin Oncol.2003;21:21-27,临床表现,Fig 1. Kaplan-Meier estimate of overall survival, cause-specific survival, and progression-free survival in the whole series of 373 patients with primary testicular largecell lymphoma.,
4、J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,持续复发，无平台期,诊断治疗后存在持续复发风险，即使初始治疗结束后10-14年，多数复发发生时间在随访的头3年,传统认为PTL预后显著差于结性DLBCL，稍好于原发中枢神经系统淋巴瘤I期或预后好的IPI也较其它部位DLBCL差治疗模式改变已显著改善了预后2000年后与1977-1999年相比5年OS已从56.3%提高到86.6%最近研究显示预后的改善程度好于结性DLBCL因为早期患者更多由于晚期复发，约6年左右生存获益消失,预后,Overall survival rates for patients on different treat
5、ment regimens for testicular DLBCL.,5年OS分别为15.4%、56.3%和86.6%，P=0.019,Leukemia 51(7): 12171224,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,初始治疗失败部位,主要发生在结外部位,临床特点诊断治疗,睾丸切除病理检查为诊断金标准可以提供良好的组织病理标本同时也切除大部分肿瘤组织，从而更好的控制局部肿瘤,组织和生物学特点,组织来源单一，约90%为弥漫大B细胞淋巴瘤通过DNA微阵列和免疫组化分析发现60-90%为活化B细胞部分可出现浆细胞样分化，伴随免疫球蛋白重链基因体细胞超突变，同时伴有高比例T
6、细胞侵润，提示可能与抗原驱动刺激有关，与结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤类似其他类型少见，如浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、低度滤泡性淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等主要见于特殊人群，如伯基特样淋巴瘤发生在HIV阳性患者，滤泡性淋巴瘤发生在儿童和青少年,Mod Pathol 2006;19(12):1521-1527Eur J Cancer 1994;30A(12):1760-1764Pathol Res Pract 2010;206(9):611-615.J Pathol 2006;210(2):163-171Oncol Rep 2010;23(5):1261-1267,MYC和BCL2重
7、排的双打击淋巴瘤少见容易播散至其他结外部位，如肺、胸膜、皮肤、软组织和韦氏环等，可能与细胞表面粘附分子表达异常有关韦氏环受累可能因为其与睾丸共同来源于胚胎内胚层容易播散至免疫豁免部位，如CNS和对侧睾丸，可能是淋巴瘤在免疫系统的选择压力下生长，最具有侵袭性的细胞通过下调淋巴瘤和微环境细胞的免疫调节基因的表达而出现免疫逃逸现象,分期检查,分期检查同结性DLBCL相似体检需注意双侧睾丸检查睾丸彩超检查：睾丸中心向外发散的低回声纹理，可能是淋巴瘤累及睾丸的相对特异表现，与淋巴瘤细胞沿血管和淋巴管侵润有关推荐全面检查皮肤因为原发于皮肤的DLBCL（腿型）和睾丸DLBCL共存报道两者具有相同的临床病理特
8、征和免疫表型，皮肤是结外复发的潜在部位由于易发生CNS侵犯，需行腰穿，对脑脊液进行细胞学和流式分析（FCM），FCM对于CNS受累敏感性更高需行HIV检查,分期,IE期：单侧或双侧睾丸受累，约50-60%II期：单侧或双侧睾丸受累伴局部-区域淋巴结受累（腹膜后和/或髂部淋巴结），约20-30%III期：单侧或双侧睾丸受累，伴远处淋巴结受累IV期：单侧或双侧睾丸受累，伴结外部位受累III/IV期实际上难以与晚期结内淋巴瘤睾丸侵犯区分（晚期原发淋巴结的DLBCL睾丸侵犯发生率10-18%，伯基特淋巴瘤发生率10-29%）III/IV期的PTL限定为睾丸肿块为首发部位或受累的主要部位,Critica
9、l Reviews in Oncology/Hematology 65 (2008) 183189,临床特点诊断治疗,治疗？,局部治疗手术放疗CNS预防全身治疗化疗利妥昔单抗多模式治疗,手术,睾丸切除术为重要的诊治手段，不仅提供组织学诊断，同时去除潜在血睾屏障（血睾屏障使全身化疗难以进入睾丸肿瘤）多数单纯手术患者（即使I期）都在2年内复发，提示诊断时已存在广泛微侵润手术不考虑作为唯一治疗方法，常序贯其他治疗手段,睾丸放疗,大量回顾性研究支持放疗的作用，尤其在降低对侧睾丸复发危险方面在全身控制后进行对侧睾丸放疗可避免睾丸复发放疗的良好疗效使其成为目前临床推荐的措施放疗剂量25-30GY，低于25
10、GY则疗效差放疗应分次进行以免出现急性阴囊皮肤坏死放疗可导致中度性腺功能低下，应定期检测睾酮水平，必要时予以替代治疗,Fig 2. Continuous risk of recurrence in the contralateral testis in patients not receiving prophylactic scrotal radiotherapy (P =0.0011).,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,Actuarial risk of testicular failure, by prophylactic scrotal XRT15% at 3
11、years42% at 15 years,在IELSG回顾性研究中，手术+化疗预防性睾丸放疗，未接受预防性睾丸放疗者3年对侧睾丸复发率15%，15年为42%，加用对侧睾丸放疗复发率降至8%,15年8%,区域淋巴结放疗,多项回顾性研究显示术后区域淋巴结（包括腹盆腔淋巴结）放疗在预防区域淋巴结复发方面是有效的，具有高局控率I/II期PTL，接受睾丸切除术+放疗，未行全身治疗，复发率高，可达50-80%，即使I期患者，主要发生在非放疗部位睾丸切除后单纯放疗仅适用于因化疗禁忌症无法接受全身系统性化疗局限期患者接受化疗患者，区域淋巴结放疗作用？,Semin Oncol.1999;26:259-69 Le
12、uk Lymphoma;1996;21:131136. Cancer;1980;45:15751584ntern J Radiat Oncol Biol Phys;1982;8:1699170 J Urol.2007;178:2645,Consideration of aggressive therapeutic strategies for primary testicular lymphoma,方法：回顾性评估45例PTL临床特征和治疗中位年龄59岁（40-81）I/II期76%所有患者都接受睾丸切除术，随后单纯化疗37例（60%），化疗+累及野放疗15例（33%），6例预防性鞘注，脑放疗
13、2例，11例（24%）接受对侧睾丸预防性放疗或手术,Am. J. Hematol. 82:840845, 2007,在化疗基础上联合放疗，可减少局部复发接受化疗和累及野放疗者，无局部区域失败单纯化疗者局部区域进展19%（3/16），仅接受4周期化疗全身失败更常见（33.3%vs21.4%）,Survival difference according to IFRT in four cycles of chemotherapy group of Stage III.,接受6周期化疗者伴或不伴累及野放疗无生存差别，4周期化疗+累及野放疗与6周期化疗无生存差别,（I/II期17.6%）,6例接受预防
14、性鞘注，没有发生软脑膜复发，但其中2例发生脑实质复发10例接受对侧睾丸预防性放疗无睾丸复发；未接受对侧睾丸预防性放疗者，对侧睾丸复发率11.1%27.8%其他部位复发，包括副鼻窦、鼻腔、肝、肺和胸椎,OUTCOME AND PATTERNS OF FAILURE IN TESTICULAR LYMPHOMA: A MULTICENTER RARE CANCER NETWORK STUDY,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 52, No. 3, pp. 652656, 2002,结果,中位11月后（1-76），14例淋巴瘤进展，大部分发生在
15、CNS（8例）17例接受鞘注化疗，4例CNS复发放疗野内未见复发，接受区域放疗者，无睾丸、回盲部和腹主动脉旁复发5年OS、淋巴瘤特异生存和无病生存分别为47%、66%和43%单因素分析：有统计学差异的好的因素包括早期、联合模式治疗，放疗技术和放疗总剂量均不影响疗效多因素分析显示好的预测结果独立因素包括年轻、早期和联合模式治疗,(a) Overall survival according to treatment modality (CT+RT vs. other) in 36 patients with testicular lymphoma(p=0.06, log-rank test(b)
16、Disease-free survival (DFS) according to treatment modality (CT+RT vs. other) in 36 patients with testicular lymphoma (p=0.04, log-rank test).,接受化放疗的联合治疗模式好于单纯化疗或放疗接受区域放疗者无放疗野内复发,IELSG10研究中，13例II期患者9例接受腹膜后淋巴结区域放疗，1例出现区域淋巴结和结外区域复发（包括胸膜和放疗野内腹膜后淋巴结区域），4例未放疗者未出现复发,睾丸切除术后，接受全身治疗患者，区域淋巴结放疗作用有争议区域淋巴结放疗可考虑用
17、于II期患者，剂量取决于初始化疗的反应，CR 者30-36GY，未达到CR者36-45GY非随机的试验结果提示可依据PET结果决定是否放疗作为免疫化疗后的巩固治疗PET阴性者不放疗不影响预后,373例PTL的CNS累计复发危险,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,899例DLBCL的CNS累积复发风险,CNS复发率2.8%CNS复发100%发生在2年内,Actuarial risk of CNS failure19% at 5 years34% at 10 years,CNS预防,鞘注化疗大剂量MTX静脉化疗利妥昔单抗脑放疗,Rituximab-CHOP plus int
18、rathecal Methotrexate and contralateral testis irradiation in untreated primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: Long-term results of the IELSG-10 trial,UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,OUTCOME AND PATTERNS OF FAILURE IN TESTICULAR LYMPHOMA: A MULTICENTER RARE CANCER NETWORK STUDY,方法：回顾性多
19、中心研究来自Rare Cancer Network 资料，1980年1月至1999年8月收治36例（21例I期，9例II期，3例III期，3例IV期）PTL29例（81%）接受化疗，22例为CHOP样方案伴鞘注化疗（17例，其中10例单药MTX，7例联合阿糖胞苷），或不伴鞘注化疗（5例）结果8例CNS复发，包括1例快速进展，CT和/或MRI和脑脊液确定，脑实质病灶和软脑膜侵犯各4例，其中4例仅CNS复发预防性鞘注化疗无显著预防CNS复发，17例预防鞘注，4例复发（脑实质和软脑膜各2例）19例无预防鞘注，4例复发（脑实质和软脑膜各2例）预防性鞘注化疗失败，需要前瞻性探索更有效CNS预防策略包括低
20、剂量全脑放疗、HD-MTX,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 52, No. 3, pp. 652656, 2002,Consideration of aggressive therapeutic strategies for primary testicular lymphoma,方法：回顾性评估45例PTL临床特征和治疗中位年龄59岁（40-81）I/II期76%所有患者都接受睾丸切除术，随后单纯化疗37例（60%），化疗+累及野放疗15例（33%），6例预防性鞘注，脑放疗2例，11例（24%）接受对侧睾丸预防性放疗或手术,Am. J
21、. Hematol. 82:840845, 2007,6例接受预防性鞘注，没有发生软脑膜复发，但其中2例发生脑实质复发没有接受对侧睾丸预防性放疗者对侧睾丸复发率11.1%27.8%其他部位复发，包括副鼻窦、鼻腔、肝、肺和胸椎,HD-MTX：一项回顾性研究应用HD-MTX+6周期含蒽环类化疗和局部放疗治疗34例PTL，中位随访74月，无CNS复发，但问题是该病主要发生在老年人，治疗耐受性差，难以耐受大剂量（3g/m2）治疗目前正在进行的IELSG-30 II期研究试图通过更强烈的CNS预防方案，包括4次鞘注脂质体阿糖胞苷和2次HD-MTX（1.5g/m2)巩固，希望降低CNS复发危险,This
22、Trial is a Safety and Feasibility Study of Combination of State of the Art Chemoimmunotherapy, Intensive Central Nervous System Prophylaxis and Scrotal Irradiation to Treat Primary Testicular Diffuse Large B-cell Lymphoma (IELSG30),CHOP 方案6周期 （ CTX 750 mg/m2，ADM 50 mg/m2 ，VCR 1.4 mg/m2，D1，PDN 40 mg/
23、m2，D1-5，21天重复）Rituximab 375 mg/m2 ，D 0 或D 1鞘注化疗：脂质体阿糖胞苷 50 mg，CHOP的2-5周期的 D 0 MTX 1.5 g/m2 ，q 14 days x 2 阴囊预防性放疗或累及野放疗,利妥昔单抗IELSG10（49例I/II期患者接受6-8周期R-CHOP方案化疗和预防性MTX鞘注和阴囊放疗局部区域放疗），初步结果显示3年CNS实际复发率2.5%；而不含利妥昔单抗的IELSG和MDACC产生的初步结果（27例同样方案），CNS实际复发危险为16%来自这些研究难以评估是否利妥昔单抗可预防CNS复发，可能与不同随访相关，也可能确实是利妥昔单抗
24、治疗降低全身复发危险从而预防CNS复发利妥昔单抗降低CNS复发不确定,UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,目前没有证据支持全脑放疗降低CNS复发，全脑放疗可产生严重神经毒性，不推荐常规应用,CNS预防常规推荐于初始治疗达CR者，无论分期，因为高复发率但最好策略仍有争议预防性鞘注化疗是有争议的，因为CNS复发脑实质多于脑脊膜，且接受鞘注化疗患者仍有发生CNS复发HD-MTX或阿糖胞苷等能降低这种可怕的并发症，但对好发于老年的患者可能产生严重毒副反应预防CNS复发的最佳措施仍不清楚,化疗,手术后放疗改善局部控制，但未改善生存，主要原因为全身播散PTL化疗敏感多个小
25、样本回顾性研究显示含蒽环类方案化疗可改善生存使用更强烈方案如 R-CHOP14、 R-EPOCH、hyperCVAD 和 CHOP-B在回顾性小样本研究中未显示较R-CHOP有生存获益睾丸切除后接受含蒽环类方案化疗（常为CHOP方案）为3级证据，已被广泛接受，5年生存率30-75%,J Clin Oncol 6: 776-781, 1988.Eur J Cancer 30A:1760-1764, 1994.,利妥昔单抗的作用,PTL大部分为DLBCL，表达CD20，已有多个研究显示在联合化疗基础上使用利妥昔单抗，可以改善生存利妥昔单抗加入可更好的清除诊断时已存在的远处微小病灶而预防复发,Out
26、come of patients with diffuse large B-cell lymphoma of the testis by era of treatment: the M. D. Anderson Cancer Center experience,方法：复习1964-2008年75例PTL，分析因素包括年龄、临床分期、B症状、血清LDH、2微球蛋白、治疗和结果。43例获得免疫表型治疗，均为B细胞淋巴瘤结果：多因素分析III/IV期(p=0.042), LDH 升高(p=0.014), B-症状(p=0.003), 中高/高IPI指数 (p=0.010) 与OS和PFS降低显著相关
27、；2000年后治疗主要以RCHOP+鞘注化疗+阴囊放疗，5年 OS 和 PFS 分别为 86.6% 和 59.3%, 高于1977至1999年的56.3% 和51.7%（治疗主要为含蒽环类化疗，不含利妥昔单抗，无一致的鞘注治疗），高于1977年前的 15.4% 和15.4%（不含阿霉素化疗或鞘注治疗 ，p=0.019 for OS and p=0.138 for PFS)。,Leukemia 51(7): 12171224,5年OS分别为15.4%、56.3%和86.6%，P=0.019,多模式治疗,睾丸淋巴瘤局部治疗，如手术、累及野放疗具有良好局部控制作用，但大部分出现全身播散，尤其CNS和
28、结外部位复发全身治疗，如化疗、利妥昔单抗可减少全身复发，但CNS和对侧睾丸由于存在血睾和血脑屏障，因此是治疗失败的常见部位多模式治疗：全身治疗（联合化疗+利妥昔单抗）+CNS预防+放疗（对侧睾丸放疗受累淋巴结区放疗）可改善预后？,Patterns of Outcome and Prognostic Factors in Primary Large-Cell Lymphoma of the Testis in a Survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group,J Clin Oncol 21:20-27. 2003 by A
29、merican Society of Clinical Oncology.,回顾性调查1968-1998年期间22中心和1个协作组织的373例PTL,多因素分析：IPI低危、无B症状、含蒽环类方案化疗、预防性阴囊放疗与长生存期显著相关,Localised non-Hodgkin lymphoma of the testis:The Sheffield Lymphoma Group experience,方法：回顾性研究，评估1972年至2002年在谢菲尔德淋巴瘤机构诊治的30例局限期睾丸NHL（IE期或IIE期）的临床特征、处理和生存；生存资料进行统计学分析结果：中位年龄74岁（38-87岁）
30、，其中63%超过70岁中位随访15月（2.1-211）所有患者都进行睾丸切除术，其中11例（37%）未接受其他治疗，12例（40%）接受化疗，4例（13%）接受放疗，3例（10%）接受化放疗5例（17%）睾丸切除术后或治疗期间疾病进展；25例（84%）仍然CR，无论治疗模式中位随访73月（9.9-211月），仍然有7例（23%）存活；6例（20%）死因与淋巴瘤无关；12例（40%）CR后复发，中位复发时间9月；CNS、骨、皮肤复发各1例，对侧睾丸2例，大部分复发在淋巴结（58%）,INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 26: 1093-1099, 2005,Blo
31、od. 2014;123(4):486-493,睾丸切除术+抗CD20单抗联合含蒽环类免疫化疗+CNS预防+放疗的前瞻性研究,Stage I-IIE Primary Non-Hodgkins Lymphoma of the Testis: Results of a Prospective Trial by the GOELAMS Study Group,Clinical Lymphoma, Vol. 3, No. 3, 167-172, 2002,16例原发睾丸DLBCL（3.3%）来自前瞻性多中心494例/期侵袭性非霍奇金淋巴瘤中，先接受3周期含蒽环类方案化疗，随后腹股沟、髂、腹主动脉淋巴结
32、放疗（40GY）和CNS鞘注化疗及脑放疗预防化疗根据年龄分层18-60岁接受GOELAMS02方案，即3周期VCAP（VDS 3mg/m2,d1；ADM 80mg/m2,d2；CTX 1500mg/m2,d2；PDN 80mg/m2,d1-5，28天1周期）61-75岁接受GOELAMS03方案，即3周期VECP-Bleo（VDS 3mg/m2,d1；EPI 60mg/m2,d1；CTX 750mg/m2,d1；PDN 50mg/m2,d1-7，BLM 10mg/m2,d1、5；28天1周期）,中位随访73.5月，OS为65%； GOELAMS02方案（60）和 GOELAMS03方案（60岁
33、）分别为83%和56%,中位随访73.5月，DFS为60%，其中GOELAMS02方案（60）和GOELAMS03方案（60岁）分别为66%和74%,Rituximab and Dose-Dense Chemotherapy in Primary Testicular Lymphoma,方法：剂量密集化疗CEOP14R治疗38例初治I/II期的PTL的II期临床研究，评估疗效和毒性CEOP14方案：CTX 1500 mg/m2 ，IV，d1; EPI 120 mg/m2，IV，d1; VCR 1.2 mg/m2 ，IV，d1; PDN 60 mg/m2，po，d1-5 ;rituximab 3
34、75 mg/m2，IV，d1，14天为1周期，共6周期，G-CSF预防性给予化疗达CR后4周开始接受辅助放疗，IE期患者接受阴囊和对侧睾丸放疗，DT30GY；IIE期接受阴囊、对侧睾丸和腹盆腔淋巴结放疗，DT30GYCNS预防：放疗后8周开始，MTX 6 g/m2，d1, CF解救 21 mg/m2, q6h，直到MTX降至安全值以下 ，MTX 28天重复，共4次,Clinical Lymphoma & Myeloma, Vol. 9, No. 5, 386-389, 2009,5年EFS和OS 分别为70%和66%疗效好于历史对照（32%和30%）,剂量密集化疗加上利妥昔单抗改善PTL生存，
35、耐受性良好，即使老年患者,CNS预防：IT-MTX 12mg/次，第1、8、15、22天对侧睾丸放疗：25-30GYII期累及淋巴结区域临近淋巴结区域放疗：CR者30-35GY，CR者35-45GY,(IELSG10试验),UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,5年OS 85%,5年PFS74%,UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,患者TTP & 复发分析,晚期复发（无生存平台）,5年TTP18%（95%CI：7-29%）,5年CNS累计发生率5.9%,CNS复发的累积发病率,UmbertoVitolo,et al.EHA 2014; P475,CNS复发的最佳预防方法,小结,原发睾丸淋巴瘤（PTL）是一种少见的、好发于老年的结外淋巴瘤，具有侵袭性临床过程主要病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤疾病过程中容易播散至对侧睾丸或其他结外部位，如CNS分期需要需考虑脑脊液细胞学和流式检查目前推荐治疗模式为睾丸切除+利妥昔单抗+含蒽环类方案化疗+CNS预防+对侧睾丸放疗局部区域受累淋巴结放疗（II期患者）近年经过多模式治疗，预后已显著改善，但存在晚期复发危险，即使治疗后10-14年CNS复发仍然是治疗失败的重要原因，需积极探讨更有效的CNS预防措施,谢谢,
