1、D-二聚体在口服抗凝治疗中的应用新进展张李涛 综述 张真路 审校 12（武汉亚洲心脏病医院检验中心，武汉，430022）【摘要】改善抗凝治疗的安全性和有效性，对患者进行个体化抗凝管理，一直是临床关注的焦点。口服抗凝药物治疗是治疗和预防血栓形成的常用手段，华法林和直接口服抗凝剂等药物的使用有效降低了血栓形成风险，但同时也带来出血风险的增加。不同的疾病，不同的临床状态，不同的危险因素等决定了患者的抗凝管理需要更加个体化，包括抗凝强度的调整，抗凝时间的长短以及抗凝预后的评估等。D-二聚体作为一个灵敏的血栓及凝血系统活化标志物，除了辅助临床在诊断静脉血栓栓塞、急性主动脉夹层、弥散性血管内凝血等常规方面
2、已得到广泛的应用之外，还可以。随着近些年研究的进展，D-二聚体在口服抗凝管理中，的作用日渐显现，不但可以用于评估抗凝质量，预测不良事件，还可以用于指导抗凝疗程和抗凝强度的调整。【关键词】D- 二聚体；抗凝治疗；维生素 K 拮抗剂；新型华法林；直接口服抗凝药; The use of D-dimer in oral anticoagulation therapyZhang Litao, Zhang Zhenlu.Department of Laboratory Medicine, Wuhan Asia Heart Hospital, Wuhan University, Wuhan 430021,
3、China.Corresponding author: Zhang Zhenlu, Email:【Abstract】 Individualized anticoagulation management and improvement of the safety and effectiveness of oral anticoagulant have always been the focus of clinicians attention. D-dimer , a sensitive marker of thrombosis and coagulation activation, is not
4、 only traditionally used in the diagnosis of venous thromboembolism, acute aortic dissection, disseminated intravascular coagulation, et al, but also can be used as a helpful marker, in the management of oral anticoagulant, including evaluating the anticoagulation quality, prediction of clinical out
5、comes, and determining the optimal duration and intensity of anticoagulation.1作者单位：430021 武汉大学附属心脏病学院，武汉亚洲心脏病医院检验医学中心（张李涛,张真路）通讯作者：张真路，电子信箱：资助项目：武汉市卫生计生委医学科研项目 (WX14D11); 武汉亚洲心脏病医院创新基金(2013CX2-A06).2作者单位：430022 武汉大学附属心脏病学院，武汉亚洲心脏病医院检验医学中心（张李涛,张真路）通讯作者：张真路，电子信箱：资助项目：武汉市卫生计生委医学科研项目 (WX14D11); 武汉亚洲心脏病医
6、院创新基金(2013CX2-A06).【Keywords】D-dimer; anticoagulation therapy; vitamin K antagonist; NOAC静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE） 、房颤（ atrial fibrillation, AF） 、机械瓣膜置换（mechanical heart valve replacement, MHVR）等患者需要长期口服抗凝药物治疗以预防血栓形成 1-31-3。 常用的口服抗凝药物包括（见图 1）： 维生素 K 拮抗剂（Vitamin K antagonist, VKA）类，如华法林 4；
7、以及新型非 VKA 类口服抗凝药（non-VKA 4；以及新型直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, NOACDOACs） ，如达比加群、利伐沙班、阿派沙班阿哌沙班等 5。如何 5。口服抗凝药物的使用有效地减少了血栓形成或复发的风险，但也相应地增加了出血的风险。让患者即安全又有效地接受抗凝治疗，一直是临床关注的焦点。有研究发现即使是处于稳定抗凝治疗的患者，其中部分患者后续依然出现血栓、出血，甚至死亡等不良事件，单一治疗范围或单一药物剂量的“one-fit-all”抗凝策略并不适用于所有患者 6-8，口服 6-8，抗凝治疗需要更全面，更个体化的评估。D-二聚体，是
8、纤溶系统降解交联纤维蛋白的产物之一，是体内凝血系统和纤溶系统激活的标志，是一个非常敏感血栓形成或高凝状态的标志物 9,109,10。近年来，随着对 D-二聚体临床应用研究的进展， D-二聚体在口服抗凝患者中的应用价值越来越被重视。一、D- 二聚体的病理生理特点D-二聚体是由纤维蛋白原中的两个交联的 D 片段构成。当体内凝血系统激活后，生成的凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，然后在 XIII 因子的作用下，纤维蛋白相互交联形成稳定的纤维蛋白凝块，同时被激活的纤溶系统使交联的纤维蛋白发生降解，生成纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products, FDPs） ，而 D-二聚
9、体就是 FDPs 的一种。通常情况下，在血栓开始形成后 2 个小时可检测到 D-二聚体水平升高， D-二聚体在体内的半衰期约7-8 小时 11。健康人 D-二聚体水平会随着年龄增加而有所升高，女性水平略高于男性，而妊娠期女性则会显著升高。D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物之一（见图 1） ，健康人血中仅存在微量的 D-二聚体，因此，D- 二聚体水平的升高意味着体内凝血系统及纤溶系统发生了活化。在血栓开始形成 2 个小时后即可检测到 D-二聚体水平升高，其在体内的半衰期约 7-8 小时 11。图 1.D-二聚体的生成与常见口服抗凝药物作用靶位二、D- 二聚体的传统的临床应用1、 血栓性疾病的阴性
10、排除 D-二聚体是急诊医疗必备的检测项目之一，D- 二聚体检测结合临床风险评估工具可以高效地用于深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的排除诊断（图 2） 12,1312-14。D-二聚体在临界水平处对 VTE 具有 98%以上的敏感性以及 97%以上的阴性预测值，但需要强调的是，可用于 VTE 排除性诊断的 D-二聚体检测必须是符合国内外行业标准要求的高敏感方法，而且需要使用与检测系统相符排除截断值临界值（cut-off 值） 。同时，这种阴性排除价值在急性主动脉夹层(acute aortic dissec
11、tion, AAD)的诊断中也得到验证,一份纳入 4 份研究共计 1557 受试者的荟萃分析显示 D-二聚体水平500ug/ml 对AAD 有 98%的敏感性以及 95%阴性排除价值 14，这一结论也得到了另外两份荟萃分析的印证 15,16。同时，这种阴性排除价值在急性主动脉夹层(acute aortic dissection, AAD)的诊断中也得到验证,一份纳入 4 份研究共计 1557 受试者的荟萃分析显示 D-二聚体水平500g/mL 对AAD 有 98%的敏感性以及 95%阴性排除价值 15，这一结论也得到了另外两份荟萃分析的印证 16,17。图 2.D-二聚体在 VTE 诊断中的应
12、用2、 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation , DIC）的诊断 DIC 的发病机制就是以纤溶系统亢进为表现之一 , DIC 患者纤 FDPs 和 D-二聚体会显著增高。国内外 DIC 诊断指南或共识中，均将 D-二聚体作为诊断 DIC 的实验室指标之一， DIC 的诊断需要结合患者临床背景和 DIC 评分系统，D-二聚体水平升高的程度在 DIC 评分系统中占据重要地位。纤溶系统亢进是 DIC 的常见临床表现之一 , DIC 患者纤维蛋白（原）降解产物和 D-二聚体会显著增高。国内外 DIC 诊断指南或共识均将 D-二聚体作为诊断 DI
13、C 的实验室指标之一。DIC 的诊断需要结合患者临床背景和 DIC 评分系统，国内学者通过过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（Chinese DIC scoring system， CDSS） ，并证实 CDSS 在 DIC 的诊断上具有更高的准确性 18,19。在 CDSS中，给出了 D-二聚体评分的具体浓度 19，然而近期的一篇报道发现，不同品牌的 D-二聚体检测，用于诊断 DIC 的临界值差异明显 20。因此，CDSS 建议的 D-二聚体临界值能否在不同医院间通用，还有待商榷。3、 D-二聚体的其他应用 由于凝血系统与炎症、内皮损伤等之间的密切关
14、系，在感染、手术或创伤、心衰、肿瘤等一些非血栓性疾病中观察到 D-二聚体的升高，而 D-二聚体在妊娠，恶性肿瘤，急性冠脉综合症等疾病或状态中的应用，还有待进一步的研究来明确 9,10,17。已有研究发现 D-二聚体在肿瘤复发及肿瘤相关性血栓形成中具有重要的预测价值，而在急性冠脉综合征患者中，D- 二聚则可以用于评估心肌损伤面积及预测患者预后 9,10,21。此外，LIPID 研究显示，D-二聚体水平与稳定性冠心病患者 10 年后的心血管事件，死亡，甚至是癌症风险独立相关 22。三、D- 二聚体在抗凝治疗中的应用1、 VKA 和 NOACDOAC 对 D-二聚体水平的影响VKA 是通过减少了 I
15、I、VII、IX、X 等凝血因子的合成发挥抗凝效应，NOAC 是通过直接抑制活化的 II 因子（如达比加群）或 X 因子（如利伐沙班、阿派沙班）发挥抗凝效应（图 1） 2,4,5。华法林、 NOAC 均可降低 D-二聚体水平，但抗凝药物在体内与 D-二聚体之间并无直接作用，是药物的抗凝效应减少了凝血系统和纤溶系统的活化，从而间接造成 D-二聚体水平下降。一份早期观察华法林对 AF 患者凝血标志物影响的研究发现，华法林可以使 D-二聚体水平降低约三分之二 18。近期一份 RE-LY 研究的亚组分析显示 8，华法林可使 AF 患者基线 D-二聚体水平下降 44%，而与此相比，达比加群（110mg
16、Bid；150mg Bid）则可使 D-二聚体水平下降 51%，比华法林更能降低 D-二聚体水平。前期的多个研究均证实而无论是 VKA 组，还是 NOAC 组，不良事件的风险均与 D-二聚体水平呈正相关8,19。这或许可以从一定程度上解释 NOAC 比华法林更有优势的原因 8。VKA 是通过减少了、等凝血因子的合成发挥抗凝效应，DOACs 是通过直接抑制活化的因子（如达比加群）或因子（如利伐沙班、阿派沙班）发挥抗凝效应（图 1） 2,4,5。华法林、 DOACs 均可降低 D-二聚体水平，但抗凝药物在体内与 D-二聚体之间并无直接作用，是药物的抗凝效应减少了凝血系统和纤溶系统的活化，从而间接造
17、成D-二聚体水平下降。一份早期观察华法林对 AF 患者凝血标志物影响的研究发现，华法林可以使 D-二聚体水平降低约三分之二 23。近期一份 RE-LY 研究的亚组分析显示 8，华法林可使 AF 患者基线 D-二聚体水平下降 44%，而与此相比，达比加群（110mg Bid；150mg Bid）则可使 D-二聚体水平下降 51%，比华法林更能降低 D-二聚体水平。前期的多个研究均证实而无论是 VKA 组，还是 DOAC 组，血栓事件及死亡的风险均与 D-二聚体水平呈正相关 8,24。2、 D-二聚体可预测抗凝治疗期间的不良事件口服抗凝最常见的并发症是血栓（卒中、VTE、外周动脉栓塞等）和出血（脑
18、出血、消化道出血等） 22，而这些并发症中的大多数恰恰是常见的引起 D-二聚体升高相关的疾病或状态 9,10,20。 9,10,25。D-二聚体缺乏疾病特异性一直被视为其缺点，然而在评估抗凝预后方面，D- 二聚体的低特异性却从一定程度上转变为优点。第一，对于 VTE 患者，多个研究证实 VTE 患者抗凝期间 D-二聚体阳性患者后续血栓复发的风险是阴性患者的 2-3 倍 21,2226,27，另一份纳入 7 项研究共计 1818 例受试者的荟萃分析显示，D- 二聚体异常是 VTE 患者血栓复发的主要预测因子之一 2328，D-二聚体目前已被列入多个 VTE 复发风险预测模型，如 HERDOO2，
19、DASH，Vienna 等；第二，对于非瓣膜性 AF 患者，D- 二聚体可以预测口服抗凝中的血栓事件和心血管事件。一项对 269 例房颤患者随访 2 年左右的前瞻性研究显示，口服抗凝期间，INR 达标（目标范围 1.6-2.6）患者中约 23%表现出 D-二聚体水平异常，而出现 D-二聚体水平异常的患者发生血栓事件和合并心血管事件的风险分别是 D-二聚体水平正常患者的 15.8 倍和7.64 倍 7。 7。 两项大型国际多中心，双盲随机对照研究 ARISTOTLE 研究和 RE-LY 研究也发现：无论是接受 VKA，还是 NOACDOAC 抗凝的 AF 患者，D- 二聚体水平与抗凝过程中的不良
20、血栓事件风险呈正相关 8,198,24，且 D-二聚体还可以改进 AF 卒中风险预测模型CHADS2 以及 CHA2DS2-VASc 评分的预测功效 1924。第三，对于 MHVR 患者，一项入选 618 例受试者的长期随访研究显示，机械瓣膜置换术后华法林期间 D-二聚体水平异常者发生不良事件的风险约是正常者的 5 倍左右 24，多因素相关性分析证实 D-二聚体水平是抗凝期间血栓或心血管事件的独立预测因子。除此之外，在心衰、恶性肿瘤肿瘤等患者中，D-二聚体水平异常也与后续的死亡、肿瘤复发等不良结局显著相关。总之，D-二聚体可以预测患者口服抗凝过程中的全因事件。第三，对于 MHVR 患者，一项入
21、选 618 例受试者的长期随访研究显示，机械瓣膜置换术后华法林期间 D-二聚体水平异常者发生主要心血管事件的风险约是正常者的 5 倍左右 29，多因素相关性分析证实 D-二聚体水平是抗凝期间血栓或心血管事件的独立预测因子。除此之外，在心衰、恶性肿瘤肿瘤等患者中，D-二聚体水平异常也与后续的死亡、肿瘤复发等不良结局显著相关。3、 D-二聚体决定口服抗凝治疗的时间对于 VTE 患者，抗凝治疗的最佳时限目前仍无定论。无论是 NOACDOAC，还是VKA，国际相关指南建议抗凝治疗第 3 个月时根据出血风险高低，决定是否进行延长抗凝，而 D-二聚体 检测 结合其他附加因素 可以为此类患者提供更个体化的
22、信息 1,25指导 1,30。首先，D- 二聚体检测有助于判断 VTE 患者是否可以停止抗凝（图 3） 。一项纳入 528例受试者的前瞻性研究的显示 VTE 患者在接受标指南建议的 3 个月抗凝治疗后，检测 D-二聚体，水平正常患者血栓复发险低，可以安全停药，水平异常患者则建议继续抗凝治疗26，这一结论也得到了后续一项包含 410 例受试者的多中心队列研究的验证 2731，这一结论也得到了后续一项多中心队列研究的部分验证 32，该研究共入选 410 例受试者，在停药后 1 个月进行 D-二聚体检测，发现 D-二聚体阴性患者的血栓复发风险具有显著的性别差异。D- 二聚体阴性可以指导女性患者安全的
23、停药，但还不能安全地指导男性患者停药。最近，Kearon 等也发现，在停药 1 个月后，D- 二聚体结果是阴性患者中，检测到抗磷脂抗体的患者血栓复发风险显著高于抗磷脂抗体阴性者。以上这些表明 VTE 的复发是多因素相关的，目前还存在许多潜在的不确定因素，需要进一步的研究来澄清。因此，由于这些证据的不确定性，当前指南并没有给出明确的推荐。其次，D- 二聚体检测有助于判断 VTE 患者停药后是否需要恢复抗凝（图 3） 。PROLONG 研究是一项大型多中心，前瞻性随机对照临床研究 2833，该研究共纳入 619 例受试者，在 VTE 患者停止抗凝后 1 个月检测 D-二聚体水平，其中 227 例（
24、36.7% ）患者D-二聚体阳性，将此 227 例患者随机分为恢复抗凝组和不恢复抗凝组，结果显示不恢复抗凝的患者 VTE 复发风险是恢复抗凝组的 5.36 倍，因此建议 VTE 患者根据停药后 1 个月的D-二聚体结果确定是否恢复抗凝。该团队后续完成的 PROLONG 研究进一步发现 2934，VTE 患者停药 1 个月检测 D-二聚体，阴性患者此后应每 2 个月检测一次 D-二聚体，如果再次阳性，血栓复发风险依然高于持续阴性的停药患者，建议恢复抗凝。总之需要注意的是，D- 二聚体检测在指导 VTE 患者的个体化抗凝治疗中有着不可替代的作用的这项应用也需要考虑患者性别之间的差异。4、4、 图
25、3.D-二聚体决定口服抗凝治疗时间4、 D-二聚体指导 MHVR 抗凝强度调整目前，NOAC 不能用于 MHVR 患者的抗凝治疗，华法林依然是唯一选择 3。国内外指南推荐的 MHVR 标准抗凝强度：主瓣置换：INR 2.0-3.0；二尖瓣置换：INR 2.5-3.51,4，但这些源自西方人群的抗凝治疗范围是否适用于中国人群还存在争论 30。目前，DOAC 不能用于 MHVR 患者的抗凝治疗，华法林依然是唯一选择 3。国内外指南推荐的 MHVR 标准抗凝强度：主瓣置换：INR 2.0-3.0；二尖瓣置换：INR 2.5-3.51,4，但这些源自西方人群的抗凝治疗范围是否适用于中国人群还存在争论
26、35。不同种族、个体间由于基因、易栓因素、饮食等存在差异，华法林抗凝强度的选择应本地化、个体化。国内的学者发现相对于西方人群，中国人群更易出血，而不易血栓，因此认为中国人群采用低强度的抗凝治疗（INR 1.5-3.0） 31,32。然而也有研究报道低强度抗凝治疗虽然降低了出血风险，但又会导致血栓事件增加 33,34。这提示低强度抗凝可以满足中国大部分MHVR 患者，而另一小部分人可能需要高强度的抗凝。D- 二聚体有助于将那些需要高强度抗凝的人甄别出来。基于此，笔者团队注册并完成了一项前瞻性，随机对照临床试验 636,37。然而也有研究报道低强度抗凝治疗虽然降低了出血风险，但又会导致血栓事件增加
27、 38,39。基于此，笔者团队推测 D-二聚体或许有助于指导患者的个体化抗凝强度调整，因此我们注册并完成了一项前瞻性， 6：研究共入选机械心脏瓣膜置换后患者 748 例，以 1:1:1 的比例被随机分配至 D-二聚体指导抗凝组（ D-二聚体阴性：INR 1.8-2.6；D-二聚体阳性：INR 2.5-3.5） ，低强度抗凝对照组（ INR:1.8-2.6）和标准强度抗凝对照组（ INR:2.5-3.5） 。试验结果显示 D-二聚体指导抗凝组有效地平衡了抗凝治疗中的安全性和有效性，不良血栓和出血事件发生率均显著低于只使用标准和低强度抗凝的对照组，D-二聚体可以用于指导口服抗凝治疗强度的调整。当然
28、，该结论还需要更大样本量的、多中心的研究来验证，且这种 D-二聚体指导下的抗凝治疗策略是否可以扩展到 AF、VTE 等其他口服抗凝治疗的患者，以及中国以外的其他人群患者，还需要更进一步的研究来验证。5、 D-二聚体评估华法林抗凝质量华法林治疗过程中，常规采用国际标准化比值（international normalized ratio, INR）监测 2。 是华法林治疗过程中，常规采用监测指标 2。 一般要求患者尽量维持药物剂量稳定，将 INR 维持治疗范围内，然而由于华法林代谢易受遗传、饮食、依从性等多种因素的影响，患者的 INR 可能会出现较大波动 2。 2。传统是采用 INR 处于治疗范围
29、的时间比例（Time in INR therapeutic range，TTR，% ）的比例 来评估抗凝质量，抗凝质量不高会增加出血或血栓事件的风险。一般 TTR 在 60-70%以上，视为抗凝质量较好 35,36。 40,41。而从研究公布的数据看，中国人群华法林抗凝质量达标率较低 37,38。 42,43。有研究发现TTR 较低（67% ）会引起 D-二聚体升高，而且，抗凝期间 INR 波动幅度大（INR 变异系数，INR-CV% ）也是 D-二聚体水平升高的相关因素之一 3641。这意味着，D-二聚体可以作为一个衡量华法林抗凝质量的指标，若患者不存在其他潜在风险因素，即使 INR 平均水
30、平处于治疗范围，但如果 D-二聚体升高，可能意味着其日常抗凝质量存在较大波动或达标率较低。D-二聚体检测的已不再局限于 VTE 排除性诊断，DIC 监测等传统应用，它在口服抗凝治疗的管理，无论是传统的 VKA，还是 NOACDOAC 中，都显露出其特有的应用价值。相信随着研究的扩展，个体化的抗凝管理与 D-二聚体的应用都将揭开新的篇章。参考文献1 Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report J. Chest,
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