1、成人接种卡介苗对支气管哮喘预防作用监测研究作者：张成富 许金锋 薛同明 薛士银 张以祥 朱加宏 王海梅 【摘要】 目的 探讨成人接种卡介苗能否对支气管哮喘有降低发病率和减少其复发（急性发作）的预防作用。方法 以分层整群随机抽样方法确定科研点的县、乡，以乡辖村为单位分为研究组和对照组，对村中2055 岁非肿瘤、结核病现症患者的自愿村民按性别、年龄分别配对，对研究组人群进行卡介苗接种，每 6 个月 1 次连续 3 次；依靠县、乡、村三级防疫网络，对新发支气管哮喘患者及其以后复发情况进行监测。结果 抽得 4 个乡、83 个村，共有支气管哮喘患者 1406 例，患病率为1.3%（1406/108189
2、） ；纳入监测的 2055 岁村民共 24830 人中有支气管哮喘患者 149 例，患病率 0.6%，其中研究组 81 例，对照组 68 例。在1998 年 1 月2010 年 12 月监测期间接种 BCG 研究组非支气管哮喘 12 334 人中已经死亡 495 人，新发支气管哮喘 15 例，15 例患者支气管哮喘发生、复发共计 254 次; 对照组原非支气管哮喘 12347 人中已经死亡 608人，新发支气管哮喘 41 例，41 例患者发生、复发共计 3086 次。支气管哮喘发病率比较，研究组与对照组间的差异有统计学意义（2=12.20，0.01） ；新发哮喘患者发生及复发的次数比较两组间的
3、差异亦有统计学意义（t=5.40,0.01） 。结论 成人接种卡介苗对支气管哮喘有降低发病（生）率与减少其复发次数的预防、保护作用。 【关键词】卡介苗 支气管哮喘 发生/复发 监测研究 预防/保护 支气管哮喘是常见病、多发病。全世界有 1.52.0 亿人罹患支气管哮喘，每年死于该病达 18 万多人，成为人类健康问题。支气管哮喘病因及发病机理均尚未完全探明，因此对其预防尚无良策。那么能否采用 BCG 直接接种方法来预防支气管哮喘？比起用灭活 BCG 、BCG-PSN 的效果，效益又将怎样？为此，我们在实施课题“成人接种卡介苗对肿瘤等病预防作用监测研究”时把预防支气管哮喘也纳入了研究，现报道如下：
4、 1 材料和方法 1.1 材料来源 该顶目自 1993 年立项、1997 年 6 月实施、2010 年 12 月 31 日结题的“成人接种卡介苗对肿瘤等病预防作用监测研究”课题。为避开当地 BCG 已经免疫的人群和考虑接种 BCG 的可接受性等，研究对象选为2055 岁非肿瘤、结核病现症患者的自愿村民。因此本研究和原课题抽样人口均为 108189 人。其中有支气管哮喘患者 1406 例，患病率 1.3%，纳入研究的 2055 岁村民亦均为 24830 人，有支气管哮喘患者 149 例，患病率 0.6%，其中研究组 81 例，对照组 68 例。 课题设计时对淮安市下辖 13 个县、市、区采用分片
5、、分层（县） 、整群（乡）随机抽样方法确定科研点的县、乡（4 个） ，以乡辖所有村（83 个）为单位进行编号，依其奇偶数随机分为研究组和对照组。在两组研究人群中按性别、年龄（12 岁）分别配对，非此者弃之。 1.2 研究对象入选标准 抽样人口中 2055 岁非肿瘤、结核病现症患者，无 BCG 接种史，无诸如高热等症状的急性期病，依从性好等适合接种 BCG 者。 1.3 支气管哮喘的诊断标准 按支气管哮喘防治指南中支气管哮喘的诊断判定标准执行，符合 ICD-10。诊断为支气管哮喘的均须经县、市级医院诊断过，或者在乡镇卫生院诊断后经县级医院复核的，否则剔除之。 1.4 排除标准 但凡未作 PPD
6、皮试，或作 PPD 皮试而未作反应查验，或 3 次 BCG接种有任何 1 次漏种并在接种期间未能及时补种的，以及因肿瘤、结核、心源性、喘息型慢性支气管炎等因素所致哮喘者一律成对剔除，共 129对。最终入选计 12415 对，即两组各 12415 人。 1.5 方法 1.5.1 制定登记表、调查表和监测表等，对研究对象进行监测。依靠和充分利用健全的县、乡（镇） 、村三级防疫网络和疾病报告渠道畅通优势，首先对网络有关单位进行课题通报和业务培训，制定人口、研究对象、BCG 接种登记表，支气管哮喘患者调查表和监测表等。在监测表上做好支气管哮喘新发患者与其以后复发的登记。按村（旬报） 、镇（月）、县（季
7、）级序上报课题组。监测期间对研究对象除给研究组 BCG 接种这一干预因素外，对他们的生活包括支气管哮喘发生、复发的就诊、治疗等均不作要求。 1.5.2 研究对象接种。给入选对象常规做 PPD（与 BCG 均为上海生物制品研究所效期内产品）皮肤试验，72h 查验反应；在查验反应时对研究组不管其 PPD 反应阴性、阳性、强阳性都进行皮内 BCG 0.1ml 常规接种，以后每隔 6 个月进行第二次和第三次两臂轮换接种，然后监测两组人群支气管哮喘新发患者与新发患者复发的次数。因为 BCG 接种后约3 个月才检测免疫接种效果，故本次研究监测时间从 1998 年 1 月 1 日开始，计 13 年。 1.6
8、 观察指标 观察两组研究对象中原非支气管哮喘患者新发哮喘的人数（即发病率）和这些患者哮喘发生、复发的累计次数（即每人的频率） 。监测期间研究对象中的死亡者系指死因为非哮喘新发与复发的；凡死因为哮喘新发与复发的均不纳入死亡者之列，并计其发生与复发次数。 1.7 统计学处理 将登记资料双次录入 SPSS 软件进行处理，发病率之间比较用2 检验；附表中累计发生、复发次数，用 t 检验 (=0.05) 。 2 结果 2.1 监测质量 为保证工作质量，乡（镇）防保所与村医生签订合同；指定专人负责村卫生室上报资料的审查、复检；由于有熟悉情况的村医生定期家访和对外出人员电话随访，所以丢失（脱落）率为零，即随
9、访率100%；在初期，县疾病预防控制中心采用轮番检查办法促使乡村医生尽快进入状态、早日惯性运作，后则进行定期或不定期抽查、随访，或配合市课题组检查等措施，做到查漏补缺，防止误登误报。抽查结果：登记、报告率 100%，诊断符合率 95%以上。 2.2 两组研究对象情况 对纳入研究 24830 人的文化水平、健康状况及家庭经济情况进行权衡，研究组和对照组患者间条件近于齐同即两组间具有可比性。 2.3 BCG 接种反应 研究组中 PPD 反应阴性者第一次 BCG 接种后接种局部出现红肿、痒、溃破、结痂脱落，反应过程约 2 个月；PPD 反应阳性、强阳性及全体第二、第三次 BCG 接种者和 PPD 反
10、应阴性者比较除出现科赫氏反应、整个反应过程约为 1 个月外，别无不同，均属正常反应。 2.4 BCG 接种后效果 支气管哮喘发病、复发情况：BCG 接种组原非支气管哮喘患者12334 人中已经死亡 495 人，新发支气管哮喘患者 15 例（其中男 8 例，女 7 例，平均年龄 61.5 岁） ，15 例患者支气管哮喘发生、复发共计 254次；对照组 12347 人中已经死亡 608 人，新发支气管哮喘患者 41 例（男22 人，女 19 人，平均年龄 56.6 岁） ，支气管哮喘发生、复发共计 3086次（见表 1、表 2） 。 表 1 监测期间研究组和对照组新发支气管哮喘患者发病情况比较 3
11、 讨论 支气管哮喘是一种由多种变应性和非变应性因素引起，以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道慢性炎症为特征的多基因、多种细胞及其组分参与的免疫变态反应性疾病。支气管哮喘的发生与反复发作有其致病因素，还有相当重要的诱发因素，即呼吸道的感染在支气管哮喘的发生与复发中的促进作用，85%的儿童哮喘和 44%的成人哮喘都为上呼吸道感染诱发；各种类型的呼吸道感染如病毒感染、支原体感染和细菌性感染都可以导致任一年龄段人的支气管哮喘急性发作。Shirakawa 的流行病学调查显示，在日本对接种 BCG 后 867 例皮试阳性反应儿童哮喘患者仅为阴性反应儿童哮喘患者的 1/2 到 1/3，哮喘的症状亦轻；BCG
12、 迟发反应强度与特异质呈负相关，结核菌素反应阳性者的变应性炎症发生率、血清 IgE、Th2 细胞因子水平明显低于结核菌素阴性者。 本次研究结果在监测期间成人接种 BCG 后不论是支气管哮喘新发人数（发病率）上（2= 12.20，p0.01） ，还是在其发生、复发的次数（人次）上（t= 5.40,p0.01） ，研究组与对照组间差异均有统计学意义。表明成人接种 BCG 对支气管哮喘的发生与复发均有一定的预防与保护作用。一是 BCG 非特异性免疫调节作用：Herz 及其他学者对 BCG研究认为：BCG 接种后感染应答中巨噬细胞（macrophagocyte，M）分泌的细胞因子 IL-12 及 I
13、型 IFN 和 IFN- 与共刺激信号使 Th0 向 Th1 分化。Th1 主要产生 IFN-、IL-2、TNF，抑制 Th2 活化，封闭 IgE 功能，稳定肥大细胞，抑制变应原所引起的气道高反应和嗜酸性粒细胞在气道聚集，减少脱颗粒细胞释放活性物质，消除或中断 Th2 类细胞因子网络及细胞信号转导相互作用的途径，以及具有抗乙酰胆碱所致的支气管痉挛作用，消除 Th2 细胞活化亢进的哮喘发病基础，即机体未致敏，或未进入反应期，或无激发期，达到抗过敏及平喘使支气管哮喘少发生或不发生，实现 BCG 接种预防哮喘的目的。这可能是 BCG 能预防哮喘的机制之一。二是 BCG 接种后机体的抗感染作用：BCG
14、 接种后卡介菌主要被 M吞噬，并加工成与 MHC 分子结合且具有免疫原性的多肽片段激活 T 细胞，活化的 T 细胞分泌细胞因子主要是 IL-2、IFN-、TNF，这些细胞因子都是强力的抗微生物物质以应对各种病原体的入侵，诱导 B 细胞产生IgA、IgG 和 IgM，但不产生 IgE。本课题在研究中发现 BCG 接种后对流感有保护作用，显示机体接种 BCG 后对流感病毒具有遏制或杀灭作用。因此，机体接种 BCG 后可以抵抗细菌、杀灭或抑制病毒等微生物，减少或甚至是廓清呼吸道致病微生物感染，消除了诱发因素，从而达到预防支气管哮喘发生与复发的作用。这或许是 BCG 能预防支气管哮喘的又一机制。 谭氏
15、研究用的是死卡介苗，要引起免疫应答就必须连续、反复划痕提供抗原，就像使用 BCG-PSN 一样也必须反复注射才能达到目的。本次研究使用的是活卡介菌，接种后活卡介菌不但不会立即死亡，还将在机体内不断地生长繁殖，产生更多的卡介菌，随机体免疫应答程序完善，卡介菌才逐渐地被杀死，菌体组分才逐渐释放出来。这时候 BCG 产生的作用就和死卡划痕法或使用 BCG-PSN 相类似。因此，使用 BCG 用不着像死卡划痕或注射 BCG-PSN 那样频繁接种。由于卡介菌在机体内可维持 68 个月时间。因此，我们采取每 6 个月加强一次接种连续 3 次的方法，意在经过首次致敏，之后两次加强让 M 与 T 淋巴细胞轮番
16、发生正免疫应答，使尽可能多的未致敏的 M 与 T 都被激活，力求使细胞因子网络处于最佳状态，充分发挥机体免疫潜能，减少支气管哮喘的发生与复发。当然这方法也只是一个探索，如果需加强接种，那么接种多少次、间隔时间多久为宜，以及目前支气管哮喘低发生、低复发的情况，显示BCG 接种后约 10 年效用犹在，但究竟能维持多久都是值得研究的。 自 1921 年第一次使用的 BCG 至今已有 80 多年历史，在世界范围应用于免疫接种，是全球使用最广泛的疫苗之一。1974 年 BCG 被纳入扩大免疫规划( E P I ) 中婴儿接种程序。目前每年约有 1 亿儿童接种BCG，到目前为止，已在 182 个国家对 4
17、0 多亿儿童进行了接种。足可见BCG 的安全性和一定程度上的有效性。课题预初试验时研究者们中有多人、多次，采用不同途径、不同剂量、不同时间间隔进行 BCG 接种，取得相当经验及可靠结果。因此在自愿基础上对成人招募并接种危害性极小的BCG 是符合人伦理，也是合理的。实施中对 BCG 接种反应的观察后认为：BCG 接种对象可以不分性别、年龄，甚至是活动性结核病患者，只要不是免疫功能缺陷者都可以接种。但接种人员必须严格培训，持证上岗。 本次研究结果显示：成人接种 BCG 对支气管哮喘的发生有降低发病率，并对这些患者有减少支气管哮喘发生、复发次数的预防保护作用，达到了研究目的；和死卡介苗划痕法、BCG
18、-PSN 注射相比，预防支气管哮喘效果近似，但大大地节省精力，大大地节省时间，也大大地节约经费。 参考文献 1 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘防治指南J.中华结核呼吸杂志,1997,7,20(5):261-267. 2 钟南山,林江涛.支气管哮喘防治的新起点J.中华结核和呼吸杂志,2007,30(7):481. 3 严碧涯,端木宏谨主编.结核病学M.北京:北京出版社,003.1362-1385. 4 叶隆昌,张亦工,茹明华等.成人卡介苗(BCG)接种的临床反应性研究J.中华医学研究杂志,2005,5(12):1212-1213. 5 林耀广主编.现代哮喘病学M.北京:中国协和医科大学出版社.2004. 71-110. 6 叶隆昌,吴良文,刘林飞等.成人接种卡介苗(BCG)对流感预防作用的研究J.医学研究通讯,2005,33(12)15-17. 7 于方濂.卡介苗接种.北京全国结核病防治研究中心、上海全国结核病防治研究分中心.卡介苗接种与结核病防治.1983:168-201.
