1、抗血小板药物的进展和临床,邢植斐,血栓的形成基于血管内的两个重要步骤，即血小板的激活和凝血系统的启动。显然这两者密切相关，但临床常把它分为抗血小板和抗栓与抗凝两个范畴来认识。,斑块破裂血管壁受损,Von Willebrand 因子、胶原,血小板黏附,血小板聚集,凝血酶（IIa）,组织因子/ VIIa因子复合物,Xa,纤维蛋白原,纤维蛋白,GP IIb/IIIa受体拮抗剂,血栓的形成及抗栓药物,要点,应用抗血小板药物防治动脉粥样硬化(AS) 的理由。目前用于临床的抗血小板药物的作用机理。各种抗血小板药物的临床应用及评价。,应用抗血小板药物 防治动脉硬化的理由,血小板的激活在心血管疾病发生中起重要
2、作用,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,动脉粥样硬化形成的启动因素中血小板激活被认为是最重要的因素之一，且作用于动脉硬化的整个过程。动脉粥样硬化血栓形成是心血管疾病（心梗，心肌缺血和血管性）死亡共同的病理基础过程在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血 管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的证实,病理生理机制,未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。从动
3、脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，血小板激活贯穿和促进了这个全过程。1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁；2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞；3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合症、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,*ACS, 急性冠脉综合征;
4、TIA, 一过性脑缺血发作,一氧化氮和前列环素协同作用防止血小板聚集和粘附,cGMP,平滑肌细胞,内皮细胞,抗血小板聚集,R1,R2,NO,PGl2,NO,PGl2,增强,cAMP,舒张,内皮细胞,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,现有抗血小板药物和作用机理,目前主要的抗血小板药物,药物 作用机制 阿司匹林 TxA2 双嘧达莫 cAMP 噻氯匹定 ADP 氯吡格雷 (P2Y12受体拮抗剂） ADP 普拉格雷（ P2Y12受体拮抗剂）ADP 替卡格雷（替格瑞洛） （P2Y12
5、受体拮抗剂）ADP 培达（西洛他唑， PDE3a抑制剂） cAMP 贝前列素（凯那，前列腺素E1)cAMP TxA2 血小板糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂 （abciximab,依替巴肽，替罗非班等）,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷*替格瑞洛,阿司匹林对心血管病具有显著的一级预防作用,Hayden M, et al. Ann Intern Med 2002;136:161
6、-72,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病,阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用,对287项研究的汇总分析显示: 135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与 对照组比较 77,000例不同抗血小板治疗方案的比较 抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点 约减少1/4 阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有 保护作用,( BMJ2002;324:7186 ）,抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration,He J, et al.
7、 JAMA 1998;280:19305,心血管事件/每1000名患者,14,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血性卒中,获益,风险,阿司匹林治疗获益远远大于风险,氯吡格雷（Clopidogrel）,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)在肝脏转化为活性代谢物不可逆的抑制血小板聚集口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态抑制停药5天血小板聚集功能恢复,氯吡格雷与阿司匹林作用位点,TXA2,CAPRIE研究:设计,大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行研究组 -波立维75mg每日一次 -阿司匹林325mg
8、每日一次治疗为期13年，无论是否中断研究药物都进行随访前1,000例病人强化安全性监测分析：主要分析以意向治疗为基础分析首次脑中风、心肌梗死和血管性死亡,波立维的疗效,0,7.7%,安 慰 剂,阿 司 匹 林,波立维,5.83%,5.32%,累积的危险%,随机化分组后的时间（月）,波立维 vs 阿司匹林,波立维比阿司匹林能进一步使预防的事数增加26,事件：每年心肌梗死,脑中风,血管性死亡,25,26%,0,5,10,15,20,24,19,每1000例患者中预防的事件数/年,抗血小板研究者协作组,CAPRIE研究,阿司匹林 波立维,CURE主要疗效结果 主要终点 (1),The CURE In
9、vestigators. N Eng J Med August 2001Data on file,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,20% RRRp=0.00009n=12,562,标准治疗波立维 + 标准治疗,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风,CREDO Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation,ACS , stable AP clopidogrel plus aspirin after PCI 1 year vs
10、 4 weeks MACE 27%,几个抗血小板药物治疗作用比较,抗血小板剂对缺血事件的预防作用,ASA与安慰剂对照 RRR 25% Ticlopidine 与ASA对照 RRR 8% Clopidogral 与ASA对照 RRR 8.8%,,新型抗血小板药物简介,新型抗血小板药,普拉格雷,礼来跟三共生产,替格瑞洛,阿斯利康,普拉格雷（Prasugrel）,普拉格雷：TRITONTIMI 38 研究设计,ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)和计划实施的PCI,双 盲,阿司匹林,N= 13,608,PRASUGREL负荷剂量60mg10mg/d 维持1年,氯吡格雷负荷剂量 300mg7
11、5mg/d 维持1年,中位治疗时间12个月,一级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中二级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血 心血管死亡、心肌梗死、UTVR,www.timi.org,TIMI: 心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脉综合征；STEMI: ST段抬高型心肌梗死；UA: 不稳定心绞痛；PCI：经皮冠脉介入；UTVR: 紧急靶血管重建,总死亡率两组间无差异(p=0.31),普拉格雷有效性：显著降低主要终点事件 但对脑血管疾病史(卒中/ TIA) 患者显著有害,对75岁、75岁患者带来显著净获益,Prasugrel显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，Prasugrel显著有害
12、（HR=1.54, p=0.04). 对年龄75岁、体重75岁、体重24 h 接受PCI治疗者再给90 mg LD,ACS患者 (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, 药物治疗的, 或CABG治疗),ASA = acetylsalicylic acid; LD = loading dose; PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial.James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.,PLATO 试验设计,一经确诊立即给予治疗药物 ( 24 h) ，*所有患者均给予ASA 75-10
13、0 mg/d，除非不能耐受,一级疗效终点: 血管源性死亡/MI/stroke二级疗效终点: PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/严重再发缺血性事件/TIA/动脉源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率首要安全性终点: PLATO定义的大出血,替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%,PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11
14、,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,PLATO研究结果Ticagrelor明显获益,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,然而，代价是非CABG相关的大出血风险明显升高。,7,0,K-M estimated rate (% per year),9,8,6,5,4,3,2,1,Non-CABGPLATO majorbleed
15、ing,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABGTIMI majorbleeding,CABGPLATO major bleeding,CABGTIMI major bleeding,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,大出血发生率无明显差异 (11.6% and 11.2%; P=0.43) 有增加颅内出血危险的趋势（P=0.06 )，其中致死性颅内出血发生率显著增
16、高10倍 (P=0.02 ） Non-CABG 出血风险明显升高 (4.5% vs. 3.8%, P=0.03) 其他不良反应如呼吸困难（14.2%和 9.2%）、心动过缓发生率显著升高，血肌酐和尿酸水平显著升高因不良反应而致停药率显著增高（P0.001）一天2次给药降低治疗依从性,替格瑞洛：安全性终点,替格瑞罗的不良反应：临床应用需谨慎,血肌酐升高心动过缓心动过缓患者慎呼吸困难：有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困难的发生风险可能会升高，应慎用，Brilique应该慎用于合并可能引发心动过缓的药物。 用药一个月后需复查肾功能，根据常规体检，应特别警惕75岁以上高龄、有中重度肾功能损害
17、且同时服用ARB的患者。 血尿酸升高有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者，需慎用替格瑞洛,2012年ACC/AHA有关NSTEMI/UA的最新指南更新,初始选择有创策略的中、高危患者确诊UA/NSTEMI入院后应接受双联抗血小板治疗（证据水平：A）。PCI术前：氯吡格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A），静注依替巴肽或替罗非班是首选血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：B）。PCI术中：氯吡格雷（PCI术前如未使用）（证据水平：A）或普拉格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A）,增强抗栓疗效与减
18、少出血事件：需要充分平衡,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险,西洛他唑（培达）-磷酸二酯酶III抑制剂Cilostazol（Pletaal）,通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平,抑制血小板激活标志物的表达 (P-选择素, 血小板源性微颗粒) 抑制糖蛋白 IIb/IIIa 受体的激活,结果:抑制血小板聚集、粘连和分泌,西洛他唑对血小板的作用,Takao Nishi and Yuki
19、o Kimura. J Synthetic Organic Chemistry (Japan). 1999;57(12);1108-1115,血小板衍生生长因子等,西洛他唑,血友病因子,血清素,腺苷二磷酸,胶原,凝血酶,肾上腺素,血栓素 A2,剪切压力,阿司匹林,（磷酸二酯酶 III 抑制剂）,环磷腺苷,血小板,磷酸葡萄糖IIb/IIIa 拮抗剂,释放反应,腺苷二磷酸，血清素,纤维蛋白原,磷酸葡萄糖IIb/IIIa复合物(聚合受体),噻氯匹定, 氯吡格雷,沙格雷酯,环磷腺苷阻断血小板内的所有激活通路,刺激内皮细胞的增殖减少粘附分子（VCAM-1）的表达能抑制细胞因子（MCP-1, PDGF,
20、TNF-）的释放和作用 抑制内皮细胞凋亡,结果:抗炎和抗动脉粥样硬化的作用；刺激血管舒张，伴随改善组织灌注, （再次）内皮化和血管生成,西洛他唑对内皮细胞的作用,通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平,西洛他唑全面保护血管内皮细胞,西洛他唑,保护内皮降低出血风险抗粥样硬化作用抑制动脉狭窄进展,血小板,培达抑制血小板聚集，同时保护血管内皮,内皮细胞,培达，预防脑卒中复发首选！,培达是独具保护血管内皮细胞作用的抗血小板药物培达是脑卒中二级预防更有效安全的药物培达是脑卒中二级预防长期用药更安全的选择,国
21、际指南推荐意见,贝前列素纳（凱那）,贝前列素钠全球首个口服PGI2衍生物,选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，防止血栓形成抑制平滑肌细胞增殖,凯那达到“TASC”治疗指南推荐的PAD治疗目标,凯那兼顾近期与远期获益,凯那的多重药理作用,平滑肌细胞,抑制平滑肌细胞增殖,保护血管内皮细胞,内皮细胞,凯那,抗动脉硬化,凯那药理作用 -抗动脉硬化,PGE1+血小板膜上特殊PGE1受体血小板细胞内cAMP含量和活性增加血小板细胞浆内游离Ca2+水平降低抑制血小板聚集,激活腺苷酸环化酶,抑制血小板聚集机理 ,抑制血小板聚集机理 ,花生四烯酸,前列腺素E1(PGE1),环氧合酶
22、(COX),血栓素A2 (TXA2),PGE1/ TXA2体内处于动态平衡,外源性PGE1竞争抑制TXA2产生,抑制血小板的聚集,最新研究证实凯那是治疗PAD的基础用药,Int Angiol.2010;29:2-13,贝前列素钠用于肺动脉高压,近年新研发药物治疗的主要途径,N Engl J Med 2004;351:1425-36.,3条治疗通路为临床提供新的选择,前列环素治疗PAH的机制,Drugs, 2002; 62 (1): 107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管,前列环素类,钙拮抗剂,对现有抗血小板药物的评价和
23、临床应用,阿司匹林,ASPIRIN仍然是所有抗血小板药物治疗的基石，包括对所有心脑血管病的一级和二级预防和治疗，除非有明确禁忌症者外。但在一级预防方面必须严格适应症。注意可能存在的阿司匹林抵抗，它还是“双抗治疗”的几乎唯一联合药物。最近它在房颤病人单一治疗的作用已被否定。它导致消化道出血是最常见的不良反应，小剂量（毫克）是常规用量。,是一种作用于环磷酸腺苷（cAmp）的抗血小板制剂，由于它大剂量有扩张没有病变的冠状动脉而导致有病变冠状动脉缺血现象，一般不单独用于冠心病人，且作用较弱。但在脑血管病人的应用还是被肯定。常用剂量：口服每天75150毫克,双嘧达莫（潘生丁）,噻氯匹啶（抵克立特Ticl
24、opidin）,最早上市的通过抑制的抗血小板药物，由于它对血液系统的副作用发生率较高，目前较少用。,氯吡格雷,在阿司匹林以后上市的应用最广泛的抗血小板药，多项大规模临床研究证明它作用大于阿司匹林，诱发出血的副作用较少，已经成为抗血小板治疗的常规用药，由于它是一个前体药，常规剂量小时起作用，所以，在前要给300600毫克作负荷用药。新型抗血小板药物问世对它有冲击和挑战，但在权衡利弊之后，仍未能动摇它的重要地位。,普拉格雷（Prasugrel）,普拉格雷是新的血小板（ADP）-P2Y12受体拮抗剂，TRITON研究证明，它能达到与氯吡格雷相似的抗血小板激活作用，在某些病人作用更好，但在一些病人出血
25、发生率稍增加。欧洲，美国有关ACS新指南已经将它列入有B级证据的用药，然而只凭一个研究肯定是有欠缺的，需要进一步临床实践验证。目前普拉格雷被认为适用于 年龄 60kg 并且无TIA或卒中史的人群。,替格瑞洛（Ticagrelor，替卡格雷）,替格瑞洛也是新的ADP-P2Y12受体拮抗剂，它的特点是非前体药，它对血小板的抑制作用是可逆的，起效快，作用消失也快，因此这药每天需要服两次，一个大规模临床研究PLATO证实它对ACS病人治疗效果与氯吡格雷相比更优，因此也已被ESC,AHA,ACC,推荐使用，然而，作为新药需要更多临床观察，在已有的研究中也发现一些问题:主要是对非CABG病人大出血风险升高
26、，少数心动过缓、呼吸困难和血肌酐、尿酸升高。北美人群没有获益等。,西洛他唑（培达Pletaal）Cilostazol,西洛他唑是通过抑制磷酸二脂酶3A提高血小板内环磷酸腺苷水平，阻断血小板激活通道，同时有保护血管内皮细胞，舒张血管平滑肌，几个临床研究已证实它可以用于治疗PAD、缺血性中风的二级预防、近期研究发现还可用于PCI后防止支架内血栓和再狭窄获成功，对于有阿司匹林、氯吡格雷抵抗病人可加用此药或替换用药是当前一种选择。,贝前列素纳（凯那，PGI2口服剂）,贝前列素纳是外源性前列环素，直接激活血小板内cAMP而抑制血小板激活，还通过浓度竞争，抑制血栓素A2形成和活性，从而抑制血小板，作为前列环素（PGI2）还具有血管内皮细胞保护、血管扩张作用。因此常用作PAD、PAH,以及缺血性脑病治疗用药。,血小板糖蛋白b-a受体抑制剂,abciximab,依替巴肽，替罗非班等药物曾经广泛用于ACS和PCI前，尤其是不适宜用阿司匹林或氯吡格雷病人，由于价格昂贵，我国使用较少，近期新的抗栓药物问世，相信这类药物的使用会减少，值得注意。,谢谢,
