1、,硫唑嘌呤致骨髓抑制1例及文献复习,周倩2017-8-9,01 . 病例回顾,病例回顾,硫唑嘌呤片 50mg tid，自行加量至 100mg tid3天后出现恶心、纳差，间断服用100mg qd / bid,血常规：WBC 1.81 *109/L NEUT 44.7 % HGB 135 g/L PLT 224*109/L停用硫唑嘌呤，至此共服约40片（2g）,发热，Tmax 39.5伴畏寒、无寒战，伴咽痛、偶有咳嗽、咳痰,系统性红斑狼疮重度骨髓抑制粒细胞缺乏、血小板减少肺部感染肝功能异常,系统性红斑狼疮，强的松 40mg qd（1周减5mg）+ 纷乐 200mg bid强的松25mg/d，全身
2、疲乏，补体下降,病例号：100478* 年龄：23岁 性别：女 体重：45kg,血象变化,化验指标,主要药物治疗,硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）,不良反应特点,国外一项关于硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的安全性大样本、长期随访的队列研究纳入患者 3931 例，其中95%的患者接受硫唑嘌呤治疗,发生中位数时间在开始接受治疗后 1个月,发生率26%恶心（8%）、中毒性肝损伤（4%）、骨髓中毒性损伤（4%）和胰腺炎（4%）骨髓抑制损伤的发生风险在女性患者中较高,1 CHAPARRO M,ORDAS I,CABRE E,et al.Safety of thiopurine therapy in
3、inflammatory bowel disease：long-term follow-up study of 3931 patientsJ,Inflamm Bowel Dis，2013，19（7）：1404-1410.,不良反应特点,以造血系统毒性和肝功能损伤为主服药后骨髓抑制发生在用药后的8d 至10 周后，多集中在服药后34 周,2 刘硕,秦颖,王乃栩. 硫唑嘌呤的药物不良反应及合理用药概述J. 药物流行病学杂志,2013,22(7)：390.3 赵峻,张莉蓉,乔海灵.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应J.中国误诊学杂志,2006,6(5)：840.4 陈瑶,黄晓军等.异基因造血干细胞移植
4、后硫唑嘌呤致严重全血细胞减少3 例并文献复习J.中国实用内科杂志,2010,30(10)：933.,WBC减少占比最高（76.4%），多数较轻微WBC下降速度越快，预示骨髓抑制越严重最严重的血液学毒性是骨髓抑制导致的全血细胞减少，但比较罕见呈剂量和时间依赖性停药后血象恢复的时间是18 周,代谢过程,5 沈如飞，曾繁典，师少军.硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展J.中国药师，2013,16（9）：1409,白细胞下降可能与6-TGNs有关,450 pmol/（8108）RBC白细胞减少风险明显增加,250500pmol/（8108）RBC 有效控制疾病，不易骨髓抑制,6 Derijks LJ，
5、Gilissen LP，Hooymans PM，et al. Review article：thiopurines in inflammatory bowel diseaseJ. Aliment Pharmacol Ther，2006，24（5）：715.7 Dervieux T,Meyer G,Barham R,et al. Liquid chroma-tography-tandem mass spectrometry analysis of erythrocyte thiopurine nucleotides and effect of thiopurine methyltransfera
6、se gene variants on these metabolites in patients receiving azathioprine/6-mercaptopurine therapyJ.Clin Chem,2005,51（11）:2074.8 Dassopoulos T,Dubinsky MC,Bentsen JL,et al. Randomised clinical trial：individualised vs.weight-based dosing of azathioprine in Crohns diseaseJ. Aliment Pharmacol Ther,2014,
7、9（2）：163.,6-TGNs血药浓度,血药浓度控制在250400pmol/ (8108）RBC范围内最佳,不同6-TGNs血药浓度患者发生白细胞减少症的比例比较，差异有统计学意义（P0.05）,白细胞减少者体内6-TGNs平均血药浓度（407.82262.88）pmol/（8108）RBC高于 正常者275.85118.37）pmol/（8108）RBC 差异有统计学意义（P0.05）,单纯以剂量来预测AZA疗效或ADR风险可有较大误差监测红细胞中6-TGNs的浓度相对更真实地反映患者用药后的情况,白细胞下降可能与6-TGNs有关,9 汪燕燕,苏涌等.应用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病致白细胞减少
8、症的相关因素分析J.中国药房,2016,27(17)：2348-2351.,代谢过程,5 沈如飞，曾繁典，师少军.硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展J.中国药师，2013,16（9）：1409,发生血液系统损害的患者TPMT活性（UmL RBC）值范围是2.210.6TPMT活性11，发生血液系统损害可能性较大,本研究中有2例患者TPMT活性为1.7和1.8，至随访结束未发生血液系统损害药物代谢过程和遗传因素的复杂性，TPMT低活性是引起血液系统损害的主要原因，除此以外可能存在其他影响因素,建议TPMT活性低者使用AZA 时从小剂量开始减至一般起始剂量（1mgkg/d）的1/4至1/2量密切
9、监测血象，逐渐加大用量,巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）,10陈冬莹,王晓东等.硫唑嘌呤治疗系统性红斑狼疮的不良反应与硫嘌呤甲基转移酶活性的关系J.中山大学学报,2011,32(6)：777-780.,11 杨程德，郭强等.硫唑嘌呤致SLE骨髓抑制者的TPMT酶基因多态性J.上海第二医科大学学报,2004,24：68-69.,巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）,TPMT酶基因多态性研究发现,90%的人TPMT酶活性为高活性，10%为中等度活性，约3%为低或无活性,药物基因学研究发现TPMT有8组等位基因TPMT*2，TPMT*3A，TPMT*3C变异占中等活性以下人群80-95%,这三种变异都使TP
10、MT半衰期缩短20倍以上杂合型变异表现酶活性中等程度下降纯合型变异表现酶活性严重下降或缺失,12 陈頔，侯世芳等.硫唑嘌呤致TPMT基因杂合突变型患者全血细胞减少1例J.临床药物治疗杂志,2017,15(1)：67.,巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）,TPMT是硫唑嘌呤代谢关键酶，遗传多态性影响酶活性活性高低与AZA导致骨髓抑制风险存在相关性,TPMT*3C 可能是中国人群中最主要的TPMT基因突变类型TPMT*3C 基因型（杂合，活性中度降低）者应减少剂量正常起始剂量的 30%-50%,TMPT活性完全缺失者，剂量降低到 1/10，每周只给3 次正常TPMT活性和基因型个体仍有可能出现血细胞减
11、少密切的血象检查仍然必要,有国外学者认为AZA治疗过程中联合激素会使骨髓抑制的血象变化在治疗后数月才表现出来,联合激素者白细胞下降出现的时间较无联合者迟(P0.05)平均时间为105d AZA联合激素治疗者，应警惕白细胞减少的延迟出现,系统性红斑狼疮( SLE ) 组ADR发生率高于非SLE组原因不明，注意鉴别SLE本身导致的白细胞减少,13 Fraser AG,Orchard TR,Jewell DP.The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease-a 30 year review.Gu
12、t,2002,50：48814侯志铎,肖征宇,曾庆馀.小剂量硫唑嘌呤在风湿病治疗中的不良反应J.中华风湿病学杂志, 2008，12（2）：116-118.,激素与疾病的影响,TPMT低活性者从1/4至1/2 起始剂量开始服药1月内，至少每周监测血常规2次减少到每周至少监测1 次有文献建议血象监测到服药后第15周,硫唑嘌呤（AZA）生殖系统、肾脏损伤轻造血系统ADR发生率约20%-30%，多见于用药早期（4周），停药并对治疗，18 周可恢复,骨髓抑制红细胞内6-TGNs浓度相关TPMT酶基因多态性关系密切联合监测6-TGNs血药浓度， 必要时行TPMT基因检测,如果患者无原发病活动迹象，近期明确加用AZA，需要格外警惕AZA引起骨髓抑制的可能网织红或骨髓片涂片等检查可协助鉴别,小结,感谢聆听,
