1、王强 狂 犬 病 概述 l 狂犬病又名恐水症，是由狂犬病毒引起的一种 人畜共患急性传染病。人与所有温血动物均易 感，受染动物唾液可含有病毒。人狂犬病主要 通过狂犬动物特别是病犬咬抓伤引起，也可由 野生动物如狐、狼、猫、豺等肉食兽类传播。 美洲地区还通过一种吸血蝙蝠传播。临床表现 主要是特有的恐水、怕风、恐惧不安、流涎、 咽肌痉挛，最终发生瘫痪等而危及生命。死亡 率 100。 简史 l 我国早在公元前 5世纪 左传 上已有记 载。东晋名医葛洪，著名医学家孙思邈 、张仲景等对此病均有描述。公元前 322 年 Aristotle认识到人狂犬病与动物狂犬病 的关系。 1804年 Zink第一次证明狂犬
2、唾 液有传染性。 简史 l 真正认识狂犬病的里程碑是 19世纪 80年代 Pasteur等的重要发现并首创狂犬疫苗。 （ Louis Pasteur， 1822-1895）是近代微生物学的 奠基人。像牛顿开辟经典力学一样，巴斯德开 辟了微生物领域。 l 1903年 Remlinger证实这种病原因子的可滤过 性。同年 Negri发现狂犬病动物神经节细胞内 的特异胞浆内包涵体（即 Negri小体）及其在 该病中的特征性，使该病的快速镜检诊断成为 可能。 简史 l 全世界除少数岛屿外，均有狂犬病的报 道。据 WHO 估计，每年全世界死于狂犬 病的有 5万多人。大多在有狂犬病流行的 亚、非、拉。在北
3、美和欧洲狂犬病主要 限于野生动物中 , 亚洲为狂犬病严重流行 区，其中印度为发病率最高的国家，居 世界第一位。我国狂犬病流行已久。病 犬伤人数已居世界首位，死亡人数仅次 于印度而居世界第二位。发病率持续较 高的省份多位于南方，北方较少。 病 原 学 病原学 l 狂犬病毒 于 1962年首次在电镜下被发现，一年 后，对其形态结构进行了描述。随后在鸡胚组 织、神经组织中增殖成为了狂犬病毒，从而促 进了对狂犬病毒以及它的生物学、免疫学和病 理学特征的进一步认识。 病原学 l 狂犬病毒属棒状病毒科拉沙病毒属，形 似子弹，大小约 75nm180nm， 病毒中 心为单股负链 RNA， 外绕以核衣壳和含 脂
4、蛋白及糖蛋白的包膜。 l 狂犬病毒含 5种主要蛋白：糖蛋白（ G） 、 核蛋白（ N）、 聚合酶（ L）、 磷蛋白 （ NS） 和膜蛋白（ M）。 病原学 l 狂犬病毒易被紫外线、季胺化合物、碘 酒、酒精、甲醛、高锰酸钾等灭活，加 热 100C、 2min可灭活。 l 病毒耐低温，一 70 或冻干置 0 4 中 能存活数年，在中性甘油中室温下可保 存病毒数周。 l 豚鼠接种能分离病毒，也能用地鼠肾细 胞、人二倍体细胞等细胞株增殖、传代 。 病原学 l 狂犬病毒是狂犬病毒属的典型种。从感染动物 或病人中发现的狂犬病毒称野毒株或街毒株 ， 街毒株经过系列传代 称固定毒株。 l 野毒株或街毒株 的特
5、点为致病力强，自脑外途 径接种后，易侵入脑组织和唾液腺内繁殖，潜 伏期较长。 l 固定毒株 的特点为毒力减弱，潜伏期缩短在 1 周左右，对人和犬失去致病力，不能侵入脑和 唾腺中增殖，但仍保持其免疫原性，可供制备 疫苗。 病原学 分型 血清 型：为典型的狂犬病毒标准攻击毒株 ； l 血清 型：拉哥斯蝙蝠病毒，从非洲分离到 ，包括 6个亚型； l 血清 型：马可拉原型株，在非洲分离出， 包括 5个亚型； l 血清 型：杜文海格原型株，首先从南非分 离到，以后从南非和中欧的蝙蝠中分离到，含 有 8个亚型； l 血清 型：欧洲蝙蝠狂犬病毒。 流 行 病 学 (一 )传染源 l 带狂犬病毒的动物是本病的
6、传染源， l 本病主要传染源是狂犬 ，人狂犬病由其传播者约占 80 90，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼 、狐、狗獾等温血动物。犬狂犬病已被控制的地区和 国家则以野生动物如狼、狐狸、黄鼠狼、熊等为主。 (一 )传染源 l 在南美洲、南斯拉夫、前苏联还有带病 毒的吸血蝙蝠，是当地重要传染源。在 美国和墨西哥交界处，报告有数百只吸 血蝙蝠栖息，该地区最近几年有 150人死 于狂犬病。在拉美，由于这种蝙蝠叮咬 造成牛患狂犬病死亡，每年达 50万只。 (一 )传染源 l 狂犬患者唾液中含有少量病毒，但人传 人例子甚少。这是因为人唾液中病毒数 量相当少，但这并不等于绝对不引起传 染。 1972年我
7、国曾报道过 1例经口对口呼 吸外引起感染狂犬病死亡的报告。欧美 也有少数类似报告。 (一 )传染源 l 目前国内外均已明确承认狂犬病毒可被 “健康 ” 动物所携带。国内报告外观健康家犬带毒率平 均为 14 9 (8 25 )。 1973年印度报导 1例 为健康家犬咬伤男童， 42天后死于狂犬病者， 而该家犬健在 4年之久，并 13次从其唾液中分 离到狂犬病毒。我院收治病人中，有 5条犬咬 人致病后仍健在，内有一幼犬，待患者发病死 亡时，该犬己长大且又生育小犬。因此证实狂 犬病毒可在动物中隐性感染和 “健康 ”携带。 (二 ) 传播途径 l 狂犬、病猫、病狼等动物的唾液中含病 毒量较大，于发病前
8、 3 5天即具传染性 。 人主要通过咬伤传播， 也可由带病毒 唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的粘膜和 皮肤而入侵。 (二 ) 传播途径 l 其他途径： l1.剥狗皮： l 可通过对病犬宰杀、剥皮、切割等过程 而被感染，可能和体表皮肤有隐性破损 有关。国外已有多例报告，我院有 2例， 一例发病前 14个月曾剥狗皮，另一例发 病前 40天剥狗皮时手指碰破。 (二 ) 传播途径 l 其他途径： l2.从粘膜入侵： l 含毒唾液污染人的眼结膜、口腔、肛门 和外生殖器粘膜也可造成感染。广东报 告一例女婴，自养狗舔肛门、会阴， 2 3天前突然咬死家禽后被打死，后患儿发 病，入院四天死亡，临床及尸检证实为 狂犬
9、病。广西报告一狂犬患儿母亲，曾 替其子缝补衣服，后发病死亡，疑为口 腔粘膜感染。 (二 ) 传播途径 l 其他途径： l3.呼吸道传播： l 偶因吸入蝙蝠群居洞穴中含病毒气溶胶 而感染。经莹光抗体法检查，可在其体 肺上皮细胞、肺气管细胞、肾细胞中发 现有狂犬病毒的抗原。 l4.移植： l 国外有因角膜移植将供体的狂犬病传给 受体而引起发病的报道。 (二 ) 传播途径 l 综上所述，狂犬病毒主要通过破损的皮 肤粘膜进入体内，但也可能通过皮肤的 隐性破损或呼吸道感染。因此医护人员 、密切接触者、实验室工作人员在检查 或接触狂犬患者或进行实验时要进行严 密隔离，如穿隔离衣裤、鞋，戴口罩、 手套、必要
10、时加防护镜。 （三）人群易感性 l 人对狂犬病毒普遍易感，兽医、野生动 物捕捉与饲养，尤易遭受感染。该病全 年均可发生，多发季节各地不同，以春 夏或夏秋季稍多。患者男多于女，农民 学生儿童工人，以农村青少年较 多，与接触动物多有关。 l 人被病犬咬后的发病率约为 15 30 ，被病狼咬伤后为 50 60。若及时 伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为 0.15左右 与发病有关因素有： l 咬伤部位及程度： 如头、面、颈和手 指、会阴部粘膜等末梢神经分布丰富部 位，或严重咬伤 (指上述部位多处咬伤、 或组织撕裂，大量出血 )，因潜伏期短易 发病；如未做预防接种的头面部伤口深 者发病率 80% ，伤口
11、浅者 30 40% ；躯 干及肢体浅表伤者的发病率为 15% 。 与发病有关因素有： l 伤口处理情况： 按要求、及时严格处 理伤口者的发病率低。 l 咬伤时情况：创口深而大者或 被同一 狂犬先咬伤者较后咬伤者的发病机会多 。 l 有无及时全程注射狂犬疫苗： 及时全 程足量注射者，发病率低。 l 被咬者有免疫功能低下或免疫缺陷者 。 发病机制与病理解剖 发病机制 l 狂犬病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体 后，对神经组织有强大的亲和力， 主要 通过神经逆行性向中枢传播，一般不入 血。 Roux等从兔、豚鼠和犬的实验中发 现了狂犬病的致病机理，如果在周围神 经接种狂犬病毒后，将坐骨神经切断或 烧灼，
12、病毒就不能扩散到机体的其他组 织和唾液腺了。 发病机制 l 狂犬病毒致病过程可分为三个阶段： l 神经外小量增殖期 ： l 病毒先在局部伤口附近的横纹肌细胞内 小量增殖，通过和神经肌肉接头的乙酰 胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。 从局部伤口至侵入周围神经不短于 72小 时，最长可达 12 周。 发病机制 l 侵入中枢神经期： l 病毒沿神经的轴索浆向中枢神经作向心 性扩散，以每小时 3mm速度 (5cm/d)， 复 制缓慢，至脊髓的背根神经节后，再大 量繁殖，然后入侵脊髓并很快到达脑部 ，波及整个 CNS。 主要侵犯脑干和小脑 等处的神经细胞，一般不侵入血流。 发病机制 l 抵达大脑的狂犬病
13、毒必须进入细胞内复 制，这一过程在大脑的各个部分同时进 行，包括与行为或情绪最有关系的区域 ，这就可以说明狂躁的原因。病毒到达 大脑后，对动物和人来说，感染是不可 逆转的，其结局大多为死亡。 发病机制 l 向各器官扩散期： l 随后病毒从中枢神经向周围神经离心性扩散， 侵入各器官组织，尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅 神经上皮等处病毒量较多。由于迷走、舌咽及 舌下脑神经核受损，致吞咽肌及呼吸肌痉挛， 可出现恐水，吞咽和呼吸困难等症状。交感神 经受累时可出现唾液分泌和出汗增多。迷走神 经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引 起病人心血管功能紊乱，甚至突然死亡。 病理变化 l 主要为急性弥漫性脑脊髓炎，
14、以大脑基地面海 马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑 损害最为明显。外观有充血、水肿、微小出血 等。镜下脑实质有非特异的神经细胞变性与炎 性细胞浸润。具特征性的病变是嗜酸性包涵体 （即 Negri小体），为狂犬病毒的集落，最常 见于海马的大锥体细胞和小脑的 Purkinje细胞 中。该小体位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形， 直径 3 10um， 染色后呈樱桃红色，具有诊断 意义。 临 床 表 现 临床表现 潜伏期： l 长短不一， 5d 1年以上，一般为 1 3个月， 大多在 3个月内发病，大于半年者约占 4% 10% ，大于 1年以上者约 1% ，文献报道最长为 19年或更长。 l 影响潜伏
15、期长短的因素为：年龄（儿童或年老 体弱者较短）、伤口部位（头面部发病较早） 、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等 野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否按 种疫苗。受寒、惊吓、劳累或悲痛可能为发病 诱因。 临床表现 (一 )前驱期 l 常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适 ，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠， 对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。 最 有意义的早期症状是，在愈合的伤口及其神经 支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉 ，约发 生于 80% 的病例。这是由于病毒繁道刺激神经 元，特别是感觉神经元而引起，此症状于维持 数小时至数天。 l 本期持续 1 2d， 很少超过 4日以上
16、。 临床表现 (二 )兴奋期 l 患者逐渐进入高度兴奋状态，突出为极 度恐怖表情、有大难临头的预兆感，恐 水、怕风、发作性咽肌痉挛。体温常升 高 (38 40 )。 l 恐水为本病的特征， 但不一定每例都有 ，更不一定及早期出现。典型患者虽渴 极而不敢饮，见水、闻流水声、饮水、 或仅提及饮水时均可引起咽喉肌严重痉 挛。 临床表现 (二 )兴奋期 l 患者对外界多种刺激也可引起咽肌痉挛，如怕 风、怕光、怕声。常因声带痉挛伴声嘶、说话 吐词不清，严重发作时可出现全身肌肉阵发性 抽搐，因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。 l 患者交感神经功能常呈亢进，表现为唾液分泌 增多出现大量流涎、乱吐唾液，大汗淋漓，
17、心 率加快，血压上升。但神志多清晰，极少有侵 人行为，少数病人可出现精神失常，幻视幻听 、冲撞号叫等。病程进展很快，多在发作中死 于呼衰或循环衰竭。本期约 1 3日。 临床表现 (三 )麻痹期 l 患者渐趋平静，有时尚可勉强饮水吞食 ，反应减弱或消失，进入全身弛缓性瘫 痪。由于咽喉肌痉挛和恐水症状的消失 ，给医患造成的印象似乎病人在好转中 ，但很快出现心衰、呼衰死亡。临终期 患者可出现昏迷状态。 l 该期持续时间较短，一般仅为 6 18小时 。 临床表现 l 除上述狂躁型外，尚有以脊髓或延髓受损为主 的麻痹型 (静型 )。该型我国少见，在印度、泰 国较常见 (约占总数 l 3)。 该型患者无兴
18、奋期 和典型的恐水表现，常见高热、头痛、呕吐、 健反射消失和尿失禁，软弱无力常自被咬肢体 向四肢蔓延，呈横断性脊髓炎或上行性麻痹， 最终因肌肉瘫痪而死亡。 l 该型在亚洲多由犬、猫传播，南美洲由吸血蝙 蝠咬伤或吸入其含毒气溶胶可致此型。 临床表现 l 狂犬病的整个病程，包括前驱期在内， 狂躁型平均 68 日，麻痹型平均 13日。 l 狂躁型的主要病变在脑干、颅神经或更 高部位的 CNS， 麻痹型的病变则局限于 脊髓或延髓，因而临床有异。 实验室检查 实验室检查 （一）周围血象及脑脊液 l 白细胞总数轻至中度增多 (12.0 30.0109/L)， 中性粒细胞占 80以上。 l 脑脊液细胞数可稍
19、增多（大多在 200 以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻 度增高，糖及氯化物正常。 实验室检查 （二）免疫学检查 l 1.抗原检测： 应用荧光抗体法可在脑组织涂片 、角膜印片、冷冻皮肤切片等查病毒抗原，数 小时内可得结果，阳性率约 40。其他尚有单 克隆抗体检测病毒的糖蛋白等。 l 2.抗体检测： 测定血清中和抗体对未接种疫苗 者有诊断价值。但由于病程第 8天前不易测出 ，而患者发病后很快死亡，故意义不大。接种 疫苗者，如中和抗体大于 1： 5000仍有诊断价 值。 实验室检查 （三）病原学检查 l 病毒分离 l 取病人的唾液、，脑脊液、泪液接种鼠 脑分离病毒。至少需 1周才有结果。 l 脑组
20、织检查 l 均于死后进行，取动物或死者的脑组织 作切片染色，镜检在神经细胞浆内找内 基小体，阳性时可确诊。 诊断与鉴别诊断 (一 )诊断 l 1. 流行病学： 有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。 l 2. 临床表现： 兴奋、狂躁、恐水、怕风、咽喉 痉挛，或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出 现麻木、感觉异常等。 l 3. 体检： 扇风实验、饮水实验阳性。可作出临 床诊断。 l 出现典型症状前，即病程早期、儿童、咬伤史 不明确者易误诊。 （二）鉴别诊断 l1.破伤风 破伤风有外伤史，患者牙关紧 闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无 高度兴奋、恐水症状。预后良好。 l2.病毒性脑膜脑炎 病毒性脑膜脑炎早期
21、多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗 后大多康复。 （二）鉴别诊断 l 3.类狂犬癔病 多见于女性，有被动物咬伤史， 可出现咽肌痉挛，恐惧感甚至恐水症状，但不 发热、无怕风、流涎和瘫痪，暗示说服和对症 治疗后顺利恢复。 l 4.接种后脑炎 接种狂犬病疫苗后偶可出现发 热、肢端麻木、运动失调、各种瘫痪等称疫苗 接种后脑炎或疫苗接种后多发性神经炎，采用 肾上腺皮质激素后多可恢复。 治 疗 治疗 l 病死率几达 100，以对症综合治疗为主，包 括： l 1.严密隔离病人， 防止唾液污染，尽量保持病 人安静，减少光、风、声等刺激，狂躁时用镇 静剂。 l 2.加强监护治疗， 包括给氧、必要时气管切开 ，纠
22、正酸中毒，维持水电解质平衡。有心动过 速、心律失常、高血压等可用 受体阻滞剂或 强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。 治疗 l3.免疫及抗病毒治疗： l 人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎 侧方注入脊髓腔； l 干扰素 300万 500 万单位肌注； l 白细胞介素 23 万单位肌注， 58 次 为一疗程； l 狂犬病单克隆抗体，是研究方向。 预 防 l 应以预防动物传染 源的发生为主。 (一 )管理传染源 l 禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种 ( 大面积给家犬注射兽用狂犬病毒疫苗 ) ， 发现野犬应消灭，病死动物应予焚毁或 深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫 。 (二 ) 咬伤后的处理原则 l 在
23、流行区内被犬或其他动物咬伤后均应 及时有效地处理伤口和进行全程免疫。 （三）伤口处理 l 咬伤后及时（ 2小时内）严格处理伤口，对降 低发病率有重要意义。 （三）伤口处理 l 不需缝合：伤口一般不予缝合或包 扎以便排血引流，防止病毒传入神经 纤维； l 严重咬伤：若咬伤头颈部、手指或 严重咬伤时，除用疫苗外，还需用抗 狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部 浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消 毒，可明显降低发病率； l 尚要注意预防破伤风及细菌感染。 （四）预防接种 l1.主动免疫： l （ 1）狂犬疫苗： l 人二倍体组织培养疫苗（ HDCV）： l 本疫苗优点为接种后抗体出现快，在 14 天时几乎
24、达 100% 阳转，且抗体水平高， 持续时间长， 5年仍有中和抗体存在，注 射后反应轻微。 （四）预防接种 l 初代地鼠肾细胞组织培养疫苗： l 加拿大、前苏联 1971年开始应用，对 6万 名接触者进行预防注射，至 1977年 10月 ，仅发现 2例因狂犬病死亡。该疫苗安全 有效、副作用少，国内己广泛应用。方 法 0、 3、 7、 14、 30天，各肌注 2ml。 （四）预防接种 l （ 2）方法： l 暴露前预防：对高危人群如暴露于狂 犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。 全程 3针，在 0、 7、 21日各肌内注射 l针 ( 人二倍体细胞疫苗 1ml或地鼠肾细胞疫苗 2m1)。 （四）预防
25、接种 l 暴露后预防：全程 5针，在 0、 3、 7、 14、 30 日各肌内注射 l针；如严重咬伤可全程 10针，在 当日至第六日，以及 10、 14、 30、 90日各肌内 注射 l针。 l 对一年内接受过全程免疫者，如发生可疑感染 ，仅需 0、 3日各肌内注射 l针。 l 如免疫超过一年，则需全程免疫。 l 如咬伤后超过 48小时才注射，建议首剂加倍。 （四）预防接种 l 注射方法：肌内注射，成人必须在上 臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外 侧区，不要在臀部注射。 （四）预防接种 l （ 3）效果： 可明显降低发病率，接种后 的发病率国外为 0.0150.04% ，国内报 告为 0.15
26、% （ 0.0160.48% ），接种组的 发病率约为未接种组的 1% 。 （四）预防接种 l （ 4）失败原因： 接种过晚（咬伤后 10 天才开始接种）； 接种量不足； 病 毒毒力过强； 各种不良因素，如过劳 、受寒、酗酒、浓茶、咖啡等刺激性饮 料（可使潜伏于体内的病毒提早发病） 。 l （ 5）疫苗反应： 该疫苗据我国 100万人 观察，末发现神经系统并发症，过敏反 应发生率约 1： 20万。 （四）预防接种 l2.被动免疫： l 如咬伤严重或咬伤部位在头、面、颈、手部， 或确系狂犬咬伤，应尽快使用抗狂犬免疫血清 （最好在 72小时内） , 用量按每次 20ml/成人， 儿童 40u kg
27、（ 1000u/10ml）， 半量肌内注射 ，半量用以伤口及周围行局部浸润注射。免疫 血清为免疫马后获得，需做皮肤过敏试验，阳 性者要进行脱敏注射。亦可用人抗狂犬免疫球 蛋白，剂量为 20IU kg， 用法同抗狂犬免疫血 清，但不要作皮试。 （四）预防接种 l 免疫血清与疫苗联合应用有可能防止狂 犬病发病。但免疫血清可干扰宿主的主 动免疫，影响抗体生成。因此，对严重 咬伤注射免疫血清者，在完成末次接种 后 10、 20、 90天再注射 1次，能触发回忆 反应，产生大量抗体。 （五）干扰素： l 在传统免疫开始时加注一剂干扰素（ 100 万 300 万单位）可显著提高免疫效果。 l 大量实验证明，狂犬病毒本身对干扰素 敏感，暴露后及时应用干扰素诱生剂或 干扰素可能对实验动物有保护作用。我 院经数千病例的观察，认为暴露后应用 干扰素可增强保护作用。
