1、药物性肾损害及其防治策略,【主要内容】,药物性肾损害的概述药物性肾损害的分类药物性肾损害的机制药物性肾损害的诊断药物性肾损害的主要表现类型药物性肾损害的防治策略免疫抑制剂与肾损害,【药物性肾损害的概述】,药物性肾损害多由西药引起，但是中药也能发生；肾损害部位主要为肾小管或（和）肾间质，但也有少数仅损害肾小球或（和）肾血管；多数药物肾损害造成急性肾脏病变，诱发AKI / ARF，但是少数也可导致CKD，并最终进入慢性肾衰竭。,药物肾损害发生率并不低，在医院获得性急性肾损害（AKI）病例中约占8-60%；在重症监护病房急性肾衰竭（ARF）病例中约占19-25%；在慢性肾脏病（CKD）基础上发生AR
2、F的病例中约占35%。,1. Dtug-induced acute kidney injury. Curr Opin Ctit Care. 20052. An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit Care Med,20083. Acute renal fiilure in chronic kidney disease clinical and pathological analysis of 104 cases. Clip Nep6roL 2005,【药物性肾损害的分类】,从前，抗生素、造影剂及非甾体类抗炎药（NSIDA）是导致
3、医院获得性ARF的前3位药物。但是近来情况已有改变，据西方国家资料，抗生素所致ARF已明显减少，而NSIDA、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、免疫抑制剂、化疗药物及抗病毒药物所致ARF却在增加。,Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology. Kidney Int. 2007,【药物性肾损害的机制】,1. 直接肾毒性药物本身或其代谢产物经肾脏排出时产生的直接毒性作用是药物导致肾损害的最主要机制。此类损害最易发生于代谢活跃且药物易蓄积的肾小管处，损害细胞膜，改变膜的通透性和离子传输功能，或破
4、坏胞浆线粒体、抑制酶活性，损害溶酶体和蛋白的合成，损害程度与药物的剂量和疗程有关。如氨基糖苷类、顺铂、造影剂、重金属（铜、汞等）及含马兜铃酸中药（关木通、广防已）。,2. 血流动力学影响药物可以通过引起全身血容量降低或作用于肾血管而导致肾脏血流量减少、肾小球滤过率降低，造成肾脏损害。青霉素、利尿剂等引起的过敏性休克、脱水或弥漫性血管内凝血等；非甾体抗炎药物（NSAIDs）抑制有舒张肾血管功能的前列腺素生成；ACEI、ARB阻断血管紧张素效应，使出球小动脉扩张，导致肾小球滤过率下降。,3. 肾内和肾外梗阻药物或其代谢产物和病理作用产物可能导致肾内和肾外梗阻性病变，造成肾损害。磺胺类药物、甲氨蝶吟
5、（ MTX）会在肾小管内析出结晶；血浆代用品（右旋糖酐、羟乙基淀粉等）以原形自肾脏排泄，在少尿状况下使用可能淤积并阻塞肾小管。使用二甲麦角新碱可能引起腹膜后纤维化，导致输尿管阻塞，造成肾外梗阻。,4. 肾小管上皮细胞表型转化在一定的药物或毒物的刺激下，肾小管上皮细胞可转变为肌成纤维细胞，引起细胞表型转化称为“转分化” 。实验证实，马兜铃酸可致肾小管上皮细胞转分化。,5. 免疫反应作为半抗原，药物进入机体后可能引发超敏反应；也可能形成抗原-抗体复合物沉积于肾小球基底膜及血管，引起肾小球肾炎、间质性肾炎、膜性肾病，导致肾损害。此类损害与药物的剂量无关。,6. 代谢紊乱利尿剂等药物引起的水电解质紊乱
6、；抗肿瘤药物引起的肿瘤细胞溶解综合征致血尿酸和血钙水平增加；糖皮质激素引起的糖和蛋白质代谢紊乱等；上述代谢紊乱因素均可能导致肾损害。,【药物性肾损害的诊断】,有长期服用有肾毒性的药物史；可急性起病，用药后出现一过性血尿，无症状的肾功能异常易被忽视而致ARF，也可表现肝、肾和心血管等多系统损害表现；可有蛋白尿、尿中红细胞、白细胞和管型，严重时可出现少尿或无尿、尿比重及尿渗透压降低、肾功能异常；内生肌酐清除率、氨基葡萄糖苷酶和肾脏损伤分子-1等异常有助于早期确诊。,【药物性肾损害的主要表现类型】,急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）最常见的原因为急性肾小管坏死（ATN）。药
7、物可通过直接肾毒性引起ATN，病理上以近曲小管损害（坏死及凋亡）和间质水肿为主。药物还可通过引起肾小球滤过率降低而造成肾前性ARF、阻塞肾小管，造成梗阻性ARF，临床表现为少尿型或无尿型，血肌酐和尿素氮水平迅速升高、肾小球滤过率下降、尿比重和尿渗透压降低，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。,急性间质性肾炎（AIN）药物可通过免疫反应引起AIN，病理表现为肾间质广泛淋巴一单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱粒细胞浸润。临床表现：全身过敏反应，主要是药物热、药疹、血嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大等；肾脏表现：出现程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿，若近曲小管受损还可出现尿糖、肾小管性蛋白尿、肾功减
8、退直至肾衰竭。,肾炎综合征 / 肾病综合征主要累及肾小球，病理表现为微小病变肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病或急进型肾小球肾炎；临床上表现出蛋白尿、血尿、血压升高和水肿，长病程中可发展至CRF。,肾小管功能损害电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症、低镁血症等）；尿异常（如Fanconi综合征、肾性尿崩症）；肾小管性酸中毒等。,慢性肾衰竭（CRF）病理表现为肾间质纤维化、肾小管萎缩和局灶性淋巴-单核细胞浸润，严重者可伴有局灶性或完全性肾小球硬化。CRF的临床表现常缺乏特异性，往往在实验室检查时才被发现，其中30%左右为肾乳头坏死。,其他肾血管损害、狼疮样改变等。,【药物性肾损害的防治措施】,避
9、免和纠正各种危险因素，包括：老年人、肾功能不全、心力衰竭、糖尿病、过敏以及各种可能引起肾灌注不足（如脱水、休克）的因素等。熟悉药物的代谢特点和药代动力学变化特点。选择疗效好、肾毒性作用小的药物。对肾脏有损害药物，要掌握用药方法、剂量、疗程。针对药物性肾损害不同类型，进行对症处理和病因治疗；过敏性急性间质肾炎可用激素治疗。,对某些药物可进行药物浓度监测并根据结果调整用药剂剂量（CsA、FK506 等）。由药物引起急慢性肾功能衰竭及其并发症，要积极进行综合治疗或抢救，必要时进行透析。水化和碱化尿液（将尿液 pH 提高至7.5）。适当使用预防药物：如 N-乙酰半胱氨酸有利于预防造影剂肾病；硫代硫酸钠
10、和还原型谷胱甘肽可防治顺铂和造影剂引起的肾损害；美司那能够有效预防CTX的泌尿系统毒性。,【免疫抑制剂与肾损害】,属于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。CsA肾毒性的肾活检发生率为19.7%，分急、慢性两类。急性肾损伤：病理生理为肾血流量减少（选择性收缩入球小动脉）。病变呈可逆性，可随药物浓度降低或停用、肾血流动力学紊乱改善而恢复。慢性肾损害：长期使用导致的反复持续的肾内微动脉收缩、血管内皮细胞损害、促进肾间质纤维化。主要表现为肾小管、微动脉间质病变。其损害程度有个体差异，需检测体内血药浓度。,环孢素（CsA）与肾损害,环孢素（CsA）导致不可逆的慢性肾脏纤维化，其肾小球病理改变表现为：血栓性
11、微血管病引起的严重的血管和肾小球损害；局灶性节段性肾小球硬化；肾小球缺血。其肾小管的病理改变表现为：肾小管空泡变性；肾小管坏死；肾小管微小钙化；远端小管毛细血管充血。其肾小管-间质病变的表现：常出现肾皮质区不规则的灶状或带状的小管萎缩，伴有纤维化。,属于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。FK506肾毒性的临床发生率为17.0-20.5%。肾毒性主要表现在肾小球系膜细胞增生和基质增加、肾血管阻力增高、肾小管钙质沉积、肾小管萎缩和变性、肾小动脉硬化和间质纤维化。FK506引起的慢性肾损害较CsA少见。,他克莫司（FK506）与肾损害,钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）肾损害的图示,CsA（环孢素）和
12、FK506（他克莫司）的肾损害和副作用发生情况,防治措施监测血药浓度及肾功能改变；药物预防：钙拮抗剂（CCB）；ACEI和ARB；L-精氨酸：NO合成前体，拮抗CsA缩血管效应；中药及其提取物：冬虫夏草、丹参等能改善肾皮质毛细血管血流动力学，人参总皂苷、汉防己甲素能消除自由基。避免合用增加肾毒性的药物：庆大霉素、两性霉素、头孢霉素类。,环磷酰胺（CTX）可引起出血性膀胱炎，但严格地说很少引起肾损害。引起肾损害的主要机制是肾小管损害，即具有细胞毒性的药物在肾小管代谢时，或者经过肾小球滤过的药物在管腔一侧损害了肾小管。治疗：推荐充分补液的同时，合用美司那（一种巯基化合物，与CTX合用可使药物的代谢
13、产物失活，从而减少出血性膀胱炎）。,环磷酰胺与肾损害,其肾损害机制可能是药物对肾脏直接毒性作用和肾缺血；表现为肾小管上皮细胞出现轻度脂肪变性或坏死，甚至引起肾小管细胞变性和坏死。引发中毒的可能因素：雷公藤未经加工（茎、叶、花、果毒性较大；春、夏天采集者毒性大）。长期、超量服用。未定期监测肝肾功能、血常规异常等不良反应：及时停药后不良反应可逆转。 联合作用：与氨基糖甙类药合用可加重对肾脏功能的影响。,雷公藤多甙片与肾损害,来氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制剂暂未有相关文献报道有肾损害等不良反应发生。,其他免疫抑制剂,【结 语】,药物性肾损害的发生不仅与药物种类、给药的时间、剂量、浓度和途径有关，而且与患者年龄、个体差异、生理状态、合并基础疾病、不合理用药及配伍等相关。因此，医师应详问病史，避免肾毒性药合用；严格掌握用药的适应症、禁忌症、注意事项和不良反应，做到合理用药及合理配伍；密切观察用药后反应，积极采取预防措施，避免或减少药物性肾损害的发生。,谢谢,
